[发明专利]编程释放的用于刺激组织再生用细胞植入的纳米结构生物构建体

说明书

技术领域

本发明涉及生物工程化构建体的应用，所述生物工程化构建体将在其被植入体内的组织、血管或腔结构之后用于组织再生和受控的药物递送。

背景技术

每年有上百万的患者经受医学装置或医药递送体系在体内的眼、血管、器官、骨、软骨、肌肉、导管和/或腔结构内的植入，以用于治疗各种疾病和与这些疾病相关的并发症。然而，这些植入物的细胞相容性仍然有瑕疵。植入往往伴有生物排斥、细胞迁移、受损、不必要和过度的组织愈合、装置表面的血块发展或者感染的风险。这一问题限制了目前可利用的可植入生物材料、药物递送技术和细胞治疗策略的应用。

植入扰乱了宿主组织的有机系统生理学。在置入装置后，组织变成对于细胞功能和后续组织再生的不友好环境。无论器官或组织的类型如何，这些损伤不可避免地破坏了细胞信号传导、分化、增殖和死亡的微妙平衡。大多数组织是异源性的，即其由数种不同的基于细胞间通讯而兴盛的细胞类型组成。这些化学信号对于细胞存活至关重要，且极大地被治疗装置的引入所干扰。年龄和疾病状态使天然愈合过程受阻且往往能进一步使其复杂化。本发明提供了在置入装置后的受控物质递送方法，其模拟生理学愈合过程从而使得植入物的生物相容性更高并改善整体愈合。

在组织工程学领域中，医师和科学家已经遭遇到许多在骨植入手术后的不良成骨细胞粘连和骨整合的问题。类似地，膀胱和组织植入物也有问题，因为用来使“新”组织再生的未接种的聚合支架或裸聚合支架虽然具有前景，但其显示出在置入后具有细胞相容性、毒性和感染的问题。对于皮肤和伤口愈合器具而言也是如此。在血管应用中，新内膜增殖是装置植入后的通常响应。其由平滑肌细胞增殖和植入物的再内皮化(re-endothelialization)组成。该响应基本使装置“本地化”，但在25％～30％的情形中，平滑肌细胞过度增殖，并导致血管装置的再狭窄。这些并发症在装置植入后总是扩展至任何器官系统，因为它们被人类免疫系统识别为外来物体。

许多可植入装置试图通过利用聚合物作为药物载剂或生物膜(例如，聚(L-乳酸)(″PLA″)、聚(乙醇酸)(″PGA″)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(″PLGA″)、聚已内酯、聚(醚氨酯)、涤纶、聚四氟氨酯和聚氨酯(″PU″))来减轻生物排斥。这些聚合物在大动脉、骨和牙科应用中已显示出一定的成功，但其表面特征并非最佳，且已知随着它们的降解它们会在如小直径血管移植物等应用中形成血栓。

有鉴于此，现有的被设计用于改善生物相容性和愈合的植入物表现出了前景，但它们未能解决至关重要的装置设计问题：1)对于模拟组织的天然生物环境的表面形态学的需要和2)能够从空间和时间角度重建特定组织的生理学愈合过程的植入物。

任何治疗性医学装置的植入将特定组织表面形态学立即从纳米级变为微米级。现有的具有微米级分辨率而非纳米级分辨率的可植入医学装置的表面特征已被证明并不足够，且那些尝试过纳米形态学的应用通常针对对构建体的非聚合部分进行构造，而这些非聚合部分在许多情况下并未暴露在外。结果，目前可利用的可植入医学装置和/或聚合物的表面形态学无法模拟天然环境、限制有机生物相互作用并且无法创建对组织再生合适的细胞环境。由于大多数组织(眼、骨、神经、膀胱、器官和内膜血管组织)的天然表面构造在尺寸上是纳米级(至多100nm)，近来的努力致力于通过设计具有纳米级表面特征的生物相容性装置来改善组织再生。

成功的植入依赖于对细胞天然生理环境和形态环境的仔细复制。这包括对构建体的组成、结构和表面构造的模拟。表面化学(例如，电荷、亲水性、疏水性、蛋白吸附)和形态学(例如，表面积和纳米相表面)极大地影响着细胞如何和在何处与生物材料相附着。许多研究已证明，生物材料的纳米形态学信号能极大地直接和间接地改善细胞响应和愈合。据信这部分是由于事实上纳米表面在Z平面具有多出约40％的表面积并且具有更高的亲水性。第三维度上表面积的增加会增加装置-组织粘附。纳米相表面性质有利于蛋白吸附和相互作用。细胞外基质中所含的蛋白(纤连蛋白、层粘连蛋白、玻璃粘连蛋白)具有纳米结构(2nm～70nm)，且惯于与纳米相表面相互作用，因此这些蛋白的吸附会随后吸引内皮祖细胞和其它重建因子、刺激愈合并且能更好地重塑损伤组织。