[发明专利]作为糖尿病患者血管重塑和心血管疾病治疗的治疗剂的未酰化生长素释放肽和类似物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2008年6月13日提交的美国临时申请61/061,163的权益和优先权，其内容以引用的方式并入本文中。

技术领域

该发明涉及血管重塑(vascular remodeling)和血管疾病的治疗、用于治疗心血管疾病的方法和药物组合物、用于增加循环生血管细胞(circulating angiogenic cell，CAC)数量和/或改善CAC功能的方法和药物组合物、以及用于改善血管重塑和/或新血管形成的方法和药物组合物。

背景技术

生长素释放肽(Ghrelin，AG)是28个氨基酸的肽，其从鼠胃中纯化并鉴定出来，特征为在Ser³残基上存在n-辛酰基修饰(参考文献1)。AG是生长激素促分泌素受体(GHSR)的内源性配体(参考文献2、3)，并且除了生长激素释放性能，AG还在心血管系统(包括心脏、大血管的脉管系统和内皮细胞)中检测到，这表明其还可以影响血管生物学、血管生理学和动脉粥样化形成(参考文献4、5、6)。

去-酰基生长素释放肽(或未酰化的生长素释放肽，UAG)是生长素释放肽的未酰化形式，与AG相比，其在血浆和组织中的浓度更高，无法结合GHSR-1a并且缺乏任何中枢活性(参考文献7)。然而，UAG和AG共有多种生物活性，并在多种外周组织上有共同的结合位点。AG和UAG表现出类似的GHS-R非依赖性生物活性，包括细胞保护效应(参考文献9)和体内成脂效应(参考文献10)。在大多数但并非全部的评价了UAG活性的细胞中，GHSR-1a未被表达，这暗示这些与AG共有的多效性活性可能由不同于GHSR-1a的另一种尚未被鉴定出的受体来介导。

已证实UAG是生物活性肽，特别在代谢水平时显著地表现出发挥抗-致糖尿病效果，如在下列文献中所述：美国专利7,485,620、美国专利申请公开号U.S.20080159991、美国专利申请公开号U.S.20080312133和WO/2008/145749。

之前普遍地报道了AG和UAG直接作用于心肌细胞以通过激活存活传导途径来抑制试验性诱导的细胞死亡(参考文献8)。AG还显示出抑制在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中的基础和TNF-α-诱导的趋化细胞因子的产生与单核细胞粘附(参考文献5)。还报道使用外源性AG治疗人微血管内皮细胞(HMVEC)显著地增加了在这些细胞中的细胞增生、迁移、体外血管形成和ERK2磷酸化(参考文献4)。近年来，Kleinz et al.(参考文献35)证实AG和UAG在人中的血管紧张度的旁分泌调节中发挥作用；更具体地，他们表明AG和UAG在人动脉中具有血管扩张剂作用。

血管疾病加速是患有糖尿病的患者死亡和残疾的主要原因。内皮损伤被认为代表糖尿病环境中的动脉粥样硬化血管疾病开始和发展的关键步骤(参考文献11)。

之前报道高水平糖化终产物(AGE)在糖尿病情形中使血管重塑受损(参考文献12)。AGE的形成和活性氧簇(ROS)的产生(作为对于糖尿病中的AGE的细胞应答)看起来主要导致这些事件。

血管重塑不仅专门依赖于居留的内皮细胞的增生，而且与循环的内皮祖细胞(EPC)有关。近年来的数据证实，在具有心血管风险因素的患者(例如但不限于患有糖尿病的患者)中，EPC的数量减少，并且它们的功能收到损害(参考文献13、14、15)。

早期EPC和晚期EPC这两种类型的已有文献描述。尽管它们享有共同的特征，但是它们在形态学、增生潜力和体外功能特性方面具有一些不同的特征。和晚期EPC不同，早期EPC在体外不采用典型的内皮表型，但在体内以间接旁分泌的方式促进新血管形成。这导致将这些细胞重新定义为循环生血管细胞(CAC)。CAC是单核细胞-样细胞，其可以从骨髓归巢至新血管形成的部位，在血管损伤和原位分化为成熟内皮细胞后的重新内皮化过程中尤其是如此(参考文献16)。

令人信服的证据指出，随着心血管风险因素分布增加，CAC数量减少，并且CAC的功能活性受到损害，因此需要将CAC递送限制在(例如)发生血管新生的局部缺血位点。

使用某些细胞因子进行的治疗引起CAC的骨髓(BM)转移，这可能提供避免心血管风险的保护作用(参考文献17、18)。

氧化应激在和糖尿病相关的血管组织损坏和内皮损伤中发挥主要的作用。主要地，在这种情形中ROS的产生由高水平糖化终产物(AGEs)(特别地由CAC形成)诱导。