[发明专利]细胞凋亡诱导物

说明书

技术领域

相关申请援引

本申请要求获得2008年4月11日递交的美国临时专利申请流水号No.61/044,061的权利，本文通过提述并入其全部内容。

本发明涉及用于诱导细胞凋亡的作用剂、组合物和产品；使用所述作用剂、组合物或产品诱导细胞凋亡或治疗增殖性疾病的方法；包含编码待表达蛋白的核酸分子和可抑制不期望的蛋白表达的核酸分子的核酸构建体；和在细胞内表达期望蛋白同时抑制不期望的蛋白表达的方法。

背景技术

p53是最重要的肿瘤抑制基因之一。在大约一半的人类癌症中p53由于p53基因的突变而直接导致失活(Hollstein et al.，Science 1991；253：49-53，Levine et al.，Nature 1991；351：453-6)。在其它癌症中，p53通过与病毒癌蛋白的结合，或者是由于参与p53信号网络的基因的改变而失活(Vogelstein et al.，Nature 2000；408：307-10)。而且，p53的突变或删除与不良预后以及对化疗和放射的耐受有关(Clarke et al.，Oncogene 1994；9：1767-73，Merritt et al.，Cancer Res 1994；54：614-7，Poeta et al.，N Engl J Med 2007；357：2552-61，Patocs et al.，N Engl J Med 2007；357：2543-51)。

载体介导的p53基因转移被认为是一种潜在有效的癌症治疗方法。实际上，腺病毒介导的p53基因治疗正在头颈癌(III期)、非小细胞肺癌(II期)、乳腺癌(II期)和食道癌(II期)的患者中实施临床试验(INGN 201：Ad-p53，Ad5CMV-p53，adenoviral p53，p53 gene therapy--introgen，RPR/INGN 201.Drugs R D 2007；8：176-87)。然而，p53的基因转移并不是对所有癌症都有良好的治疗效果(Roth et al.，Nat Med 1996；2：985-91，Swisher et al.，J Natl Cancer Inst 1999；91：763-71，Nemunaitis et al.，J Clin Oncol 2000；18：609-22)。因此，需要对p53介导的基因治疗进行进一步的改进。

p53的活化受多种细胞应激的诱导，例如DNA损伤、癌基因激活、纺锤体损伤和缺氧。活化的p53会反式激活多种基因，其中许多参与DNA修复、细胞周期阻滞和细胞凋亡(Riley et al.，Nat Rev Mol Cell Biol 2008；9：402-12)。根据细胞的类型和应激的强度，p53活化可诱导细胞周期阻滞或者细胞凋亡(Zhang et al.，Environ Health Perspect 2007；115：653-8)。然而，调节细胞是经历细胞周期阻滞还是细胞凋亡的确切机制仍然未知。

发明概要

技术问题

本发明的一个目的是提供一种产品，其即使在对常规的p53基因转移有耐受性的癌症中仍然具有良好的治疗效果。

解决问题的方案