[发明专利]用于制备3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-E]-1，2-噻嗪-4-醇-1，1-二氧化物衍生物和中间体的方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于通过中间体2，3-二氢-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-4-酮-1，1-二氧化物制备布林佐胺或(4R)-4-(乙基氨基)-3，4-二氢-2-(3-甲氧基丙基)-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物的方法。本发明的另外的目的是上述中间体和其它的合成中间体。

背景技术

布林佐胺是碳酸酐酶II抑制剂，用于减轻眼内压和青光眼。它作为1％的眼用混悬液以Azopt的名称由Alcon出售。

EP 527801要求保护布林佐胺并描述了从3-乙酰基噻吩开始分14步制备其的方法(方案1)。其是典型的不适用于工业应用的药物化学的合成，其未描述具体的制备，因为布林佐胺不在该发明优选的化合物之列。

方案1

该合成不是非常有效，因为要求改变4位上的官能团的氧化状态三次；实际上这是：首先用硼氢化钠还原为α-溴醇(步骤(5))，然后用剧毒试剂重铬酸钠氧化(步骤(11))。该顺序是实现环化(6)所需的，这仅带来了在酮上的降解产物，并且就分离产物的质量和产率而言，这需要复杂且不是非常有效的工艺规程。在存在昂贵的对映选择性还原剂(+)-β-二异松蒎基氯硼烷的情况下，以5∶1的化学计量过量，发生第二还原(12)，这需要工业规模下不易实现的反应条件(在-22℃下反应3天，困难的整理和色谱法)来分离产物。

由该专利能够推定有可能通过手性酸如昂贵的拆分剂二对甲苯酰-D-酒石酸的盐的选择性结晶来固定立体中心，伴随着损失至少一半的物质。

EP 617038描述了一种从3-乙酰基-2，5-二氯噻吩开始用于制备布林佐胺及其同系物的方法(方案2)。

方案2

用(+)-β-二异松蒎基氯硼烷的还原(6)和环化(7)产生旋光性醇(4S)-6-氯-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-4-醇-1，1-二氧化物。在该合成中过早形成富集对映异构体中的一种的产物，结果在随后的步骤中有外消旋化的风险，同时如果对更高极的中间体进行还原，将更有效。使用对映选择性的还原剂(6)以及醇的环化(7)的缺点与方案1中所述的方法相同。另一个缺点是为了避免羟基基团(oxydrilic group)的反应，用1-溴-3-甲氧基丙烷进行低温且长反应时间的部分烷基化(8)。

通过用昂贵的原料正丁基锂金属化，然后与亚硫酐及羟氨基-O-磺酸反应，在6位引入磺酰胺。应当使用大量过量(2，3个当量)的碱，因为羟基基团与第一当量反应。在这种情况下，不冒着物质外消旋化的风险，如方案1所述的保护羟基基团是不可能的。

最后，将仲醇转变成胺是困难的并且需要用原乙酸三甲酯保护伯磺酰胺(10)、用对甲苯磺酰氯活化羟基基团(11)以及最后用乙胺取代甲苯磺酰基(12)，同时用过量的乙胺氨解磺酰胺的保护。

在Alcon的研发实验室撰写的Org.Process Res.Dev.3，1999，114中描述了该合成。因此有理由相信该合成被Alcon用于工业规模。总之，由于获得的产物纯度低(97％)，需要若干结晶化以得到具有可接受的医药等级的产物。

US 5470973描述了一种方案1中合成的变化形式，包括选择性地制备syntone(4S)-6-氯-3，4-二氢-2-(3-甲氧基丙基)-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-4-醇-1，1-二氧化物，以及在6位没有氯的其它同系物或者3-甲氧基丙基链(方案3)。

方案3

为了引入手性中心，首先用重铬酸盐进行氧化(8)，然后用(S)-四氢-1-甲基-3，3-联苯-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]噁唑硼烷进行立体选择性还原(9)。在第一合成路线的描述中已经提出了需要首先氧化然后还原；低的对映体过量(92％)是另一个缺点。因此显然需要能够解决上述技术问题的用于制备布林佐胺的替代方法。

发明简述

本发明描述了用于制备化合物2，3-二氢-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-4-酮-1，1二氧化物的方法以及它们向布林佐胺的转变。本发明另外的目的是上述中间体，中间体3-[2-(卤甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]噻吩-2-磺酰胺-1′，1′-二氧化物和3-[2-(磺酰基甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]噻吩-2-磺酰胺-1′，1′-二氧化物以及中间体2′，3′-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，4′-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪]-1′，1′-二氧化物。

发明详述