[发明专利]软海绵素B类似物

说明书

相关申请

本申请要求2008年4月4日提交的美国临时申请号61/042,643和2008年4月11日提交的美国临时申请号61/071,111的优先权，两者均通过全文引用结合于本文。

发明领域

本发明涉及具有药用活性的软海绵素B类似物。在某些实施方案中，该类似物具有晶形和/或具有进一步作为软海绵素B类似物E7389(一种具有潜在抗癌特性的化合物)的合成中的合成中间体的用途。

发明背景

软海绵素B，一种潜在的抗癌剂，最初从海洋海绵黑色软海绵(Halichondria okadai)中分离。其还在西太平洋海绵(Axinella sp.)、新西兰东海岸海绵(Phakellia carteri)和(Lissondendryx sp.)中发现。已经证明软海绵素B在体外抑制微管蛋白聚合、微管装配、β^s-微管蛋白交联、GTP和长春碱结合至微管蛋白和微管蛋白-依赖的GTP水解。还显示其在体外和体内具抗癌活性。

Aicher等在1992年公开软海绵素B的全合成。参见Aicher、T.D等、J.Am.Chem.Soc.114：3162-3164和Zheng、W.J等、J.Bioorg、Med.Chem.Lett.2004，14，5551。软海绵素B和各种类似物的合成也已在美国专利6,214,865；6,365,759；6,469,182和6,653,341中；在美国公布的专利申请2004/0198806和2006/0104984中以及在PCT公布的申请WO 2005/118565中描述，所有这些均通过全文引用结合于本文。

发明简述

本发明涉及具有药用活性的软海绵素B类似物。所述类似物具有晶形和/或具有进一步作为合成软海绵素B类似物E7389(一种具有潜在抗癌特性的化合物)中的合成中间体的用途。因此，本发明涉及ER-076349一水合物的晶形；ER-809681的晶形；化合物ER-820057或ER-820057的晶形；化合物ER-818906或ER-818906的晶形；化合物ER-819531或ER-819531的晶形和化合物ER-111197或ER-111197的晶形。本发明也涉及含这些化合物的药用组合物以及通过给予所述化合物治疗癌症的方法。

图的简述

图1-A是ER-076349-00一水合物单晶结构的ORTEP绘图。

图1-B是ER-076349一水合物沿b-轴的晶胞堆积图(packing diagram)。

图1-C是自异丙醇结晶的ER-076349一水合物的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图1-D是自各种溶剂结晶的ER-076349一水合物的一段XRPD图谱。

图1-E是自乙醇结晶的ER-076349一水合物的DSC图。

图1-F是自异丙醇结晶的ER-076349一水合物的DSC图。

图1-G是自丙腈结晶的ER-076349一水合物的DSC图。

图2-A是ER-818906单-乙腈溶剂化物的单晶结构的ORTEP绘图。

图2-B是ER-818906单乙腈溶剂化物沿c-轴的晶胞堆积图。

图2-C是ER-818906(epi-C20二醇)单-乙腈溶剂化物的XRPD图谱。

图3-A是ER-819531(epi-C23二醇)一水合物的单晶结构的ORTEP绘图。

图3-B是ER-819531(epi-C23二醇)一水合物沿b-轴的晶胞堆积图。

图3-C是ER-819531(epi-C23二醇)的XRPD图谱。

图4-A是ER-820057(epi-C23胺)的XRPD图谱。

图5-A是ER-111197(epi-C34二醇)一水合物的单晶结构的ORTEP绘图。

图5-B是ER-111197(epi-C34二醇)一水合物沿a-轴的晶胞堆积图。

图6-A是ER-809681(环氧化物)的单晶结构的ORTEP绘图。

图6-B是ER-809681(环氧化物)沿b-轴的晶胞堆积图。

图6-C是ER-809681(环氧化物)的XRPD图谱。

图6-D是经计算的ER-809681(环氧化物)的XRPD。

发明详述