[发明专利]GABAA受体调节剂

说明书

技术领域

本发明涉及多种新颖的GABA_A受体调节剂、这些受体调节剂的用途、包括这些受体调节剂的药用组合物、连同用于治疗在哺乳动物中(包括人)的抗焦虑的、抗惊厥的、肌肉松弛的、以及镇静-催眠的病况的方法。

发明背景

存在于中枢神经系统中的数量上主要的抑制性神经递质物质中的其中一种是γ-氨基丁酸(GABA)。ⁱ它通过三种不同的受体类型(配体门控的氯化物通道GABA_A和GABA_C以及G-蛋白偶联的GABA_B受体)发挥其生理作用。ⁱⁱ该GABA_A受体复合体是若干不同蛋白亚基的一种五聚物的组装体，它以多种同种型(α_1-6、β_1-4、γ_1-4、θ、π、ε、ρ_1-3、以及δ)存在。ⁱⁱⁱ这些GABA_A受体中最大量的是包含两种α、两种β、以及一种γ亚基。已知有几种变构地调节该GABA_A受体的配体，如苯并二氮杂(BZD)、巴比妥酸盐、乙醇、以及某些类固醇类。ⁱ

历史上，BZD已经引起了最多的关注并且已经按原样在临床上作为抗焦虑的、抗惊厥的、肌肉松弛的、以及镇静-催眠的药物用于治疗。^iv在多种多样的非苯并二氮杂配体之中，最有效并且也许研究的最好的属于以下类别：2-芳基吡唑喹啉类、β-咔啉、吡啶二吲哚类、嘧啶-5(6H)-酮类、三唑并喹喔啉类(triazoloqunioxalines)、环吡咯酮类、以及喹啉类。已经通过使用转基因的小鼠研究了亚型选择性物质的药理学效应。最近的研究清楚的表明，一种具体的药理学应答与对于具有特定亚型构成的受体的一种作用相关联，例如：含α₁的受体涉及镇静作用和顺行性遗忘症，含α₂和/或α₃的受体涉及抗焦虑的活性，并且含α₅的受体可能与认知和记忆相关联。^v，vi据信该BZD受体位于α-亚基与γ-亚基之间，并且已经创造了该结合位点的一种药效团模型。该模型随后已经通过对一种合成黄酮的SAR研究而得以细化，其中向该模型加入了额外的药效团要素。^vii，vii

发明概述

本发明目的在于制备新的活性药物，这些活性药物被认为比迄今已知的苯并二氮杂类更有效力。

这种细化的模型已经应用于新的非苯并二氮杂配体中，并且已经合成了其中Ki值低至0.05nM的一系列新的4-喹诺酮。在目前的研究中，焦点已集中在通过该药效团模型(图1)研制新颖的三唑并喹唑啉酮配体。这些新的有效力的配体类似于该2-芳基吡唑喹啉类的化合物，与图2中的三唑并喹唑啉8a重叠。总之这些三唑并喹唑啉酮类似乎满足对于一种强的BZD受体亲合性所必需的全部要求。具体而言，认为该NH(6)、N(1)、以及该3-和5-羰基的氧对应地与该药效团模型表达中的A₂、H₂、以及H₁相互作用。本发明的目的是：首先，研制新颖的三唑并喹唑啉酮类，其次是这些三唑并喹唑啉酮的一种合成路线，以及第三，进一步探索被称为“界面(interface)”的药效团区域。为有助于进一步研究该界面，还必需找到适合的交叉耦合的科学试验计划，该科学试验计划已经被应用于向三唑并喹唑啉酮支架(scaffold)供应指向该界面区的适合的取代基。在朝向界面被取代的多种先前制备的有效力的配体之中，一个共同的特征是在BZ配体支架与界面相互作用残基之间的一个亚甲基或亚乙基接头。

发明详细描述

本发明具体涉及具有以下通式(I)的新颖的化合物或其药学上可接受的盐类

其中：

R₁是选自下组，其组成为：卤素、具有1至2个碳原子的烷基、具有1至3个碳原子的羧烷基、在炔基链中具有2至3个碳原子的苯基-炔基-、在链烯基链中具有1至3个碳原子的苯基-链烯基-、在烷基链中具有1至3个碳原子的苯基-烷基-并且其中该苯基部分可以由一个氧或一个硫原子在任意位置被进一步取代、在烷基链中具有1至2个碳原子的吡啶基-烷基-、以及三氟甲基，

R₂是选自下组，其组成为：氢以及卤素；并且