[发明专利]在结缔组织保护和修复中的硫酸化的不饱和二糖硫酸软骨素

说明书

本发明一般性地涉及结缔组织的保护和修复。具体来说，本发明涉及硫酸软骨素及其衍生物在结缔组织保护和修复中的用途。

骨关节炎(OA)为累及老年人的最普遍的致残性慢性疾病之一。其最突出的特征为关节软骨的进行性破坏，其引起关节活动受损、重度痛，最终致残。它的高患病率和它对日常生活中度至重度的影响导致了重要的公共健康问题。已对西欧的膝关节OA患病率进行估计，60-79岁年龄之间的荷兰男性为18-25％，女性为24-40％，西班牙为28-34％。估计在欧盟国家中有1亿人口患有OA。在法国，2001年估计的OA直接成本为16.4亿欧元。在美国，2001年患有OA的人口为0.699亿。

现今，OA的治愈仍难以实现，且OA的治疗大部分为集中于缓解症状的姑息治疗。对OA治疗的当前推荐包括非药理学干预(体重减轻、教育计划、锻炼等)和药理学治疗(对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药物-NSAIDs-等)的组合。

硫酸软骨素(CS)是治疗OA的最常用的治疗之一。硫酸软骨素经口摄入，但取决于具体的国家，其作为药物或作为食品添加物进行销售。与葡糖胺一起，据估计CS的市场规模为每年8亿美元。CS减轻骨关节炎患者的膝痛和改善膝功能的能力已在多项临床试验中得到证明，并在荟萃分析(meta-analyses)中得到证实。根据欧洲风湿病防治联合会(European League against Rheumatism)的科学建议，CS显示了对膝关节OA疗效的最高水平的证据(即，随机临床试验-RCT的荟萃分析)。在7个持续时间为3-24个月的评价CS对膝关节OA的改善症状作用的双盲、安慰剂对照的RCT中，6个得出的结论为CS在减轻自发性疼痛和增加运动性方面比安慰剂更有效[L′Hirondel JL，Litera Rheumatologica 1992，14：77-84；Bucsi L，Poor G，骨关节炎和软骨(Osteoarthritis Cartilage)1998，6增刊A：31-36；Uebelhart D等人，骨关节炎和软骨1998，6增刊A：39-46；Pavelka K等人，Litera Rheumatologica 1999，24：21-30；Bourgeois P等人，骨关节炎和软骨1998，6增刊A：25-30；Uebelhart D等人，骨关节炎和软骨2004，12：269-276]。800mg和1200mg一天一次比安慰剂或200mg剂量对疼痛和运动性更有效。在1200mg CS一天一次和400mg一天三次之间对运动性而言没有发现统计学显著性差异，两种治疗皆优于安慰剂。在一年内使用800mg一天一次的两个为期3个月的治疗通过改善运动性表明与安慰剂相比具有持续疗效。效果不是立即产生的；在患者能够检测到疼痛和运动性方面的显著性差异之前至少需要2周。在一项试验中，CS(每天1000mg)在改善功能方面并不比安慰剂更好[Mazieres B等人，JRheumatol 2001，28：173-181]。在一项双盲RCT中，400mg CS一天三次比50mg双氯芬酸一天三次在改善Lesquesne指数(疼痛和功能的验证指数)方面见效更慢，但在减轻疼痛的视觉模拟评分方面则不慢[Morreale P等人，J Rheumatol 1996，23：1385-1391]。当治疗终止后，CS的作用比双氯芬酸的作用持续时间更长。CS对膝关节OA的改善症状作用进一步得到了3项荟萃分析的支持[Leeb BF等人，J Rheumatol 2000，27：205-211；McAlindon TE等人，Jama-美国医学协会杂志(Journal of the American Medical Association)2000，283：1469-1475；Richy F等人，Arch Intern Med2003，163：1514-1522]。这些荟萃分析得出结论：CS优于安慰剂，对骨关节炎症状具有显著的作用，对OA的疼痛和功能的多项验证工具(Lesquene指数、疼痛的视觉模拟评分、运动性和反应状态的视觉模拟评分)是有效的。