[发明专利]具有改进的分析物特异性的生物传感器

说明书

本公开内容总的来讲涉及用于测定生物体液中分析物的存在和/或浓度的化学基质和方法。更准确但并非唯一地讲，本公开内容涉及当在干扰物质存在下用电化学生物传感器测定分析物时提高分析物特异性的化学基质和方法。本文所使用的术语“化学基质(chemistrymatrix)”是指含有能够与分析物反应的至少一种化学物质的物理区域。

测定物质的浓度在许多领域中都十分重要，特别在其它混杂物质存在并且在各种条件下进行测定。例如，在各种条件下以及在干扰物质存在时测量体液(例如血液)中的葡萄糖，对有效治疗糖尿病至关重要。不能适当控制对血液葡萄糖水平可能产生严重的并发症，包括失明和四肢循环丧失，最终可能使糖尿病患者无法使用他/她的手指、手、脚等。

试验带(test strip)常用来测量试样中选定分析物的存在和/或浓度。例如，使用多种试验带测量血液葡萄糖浓度以监测糖尿病患者的血糖水平。这些试验带包括反应室(reaction chamber)，试剂组合物已沉积在其中。试验带的最新趋势需要更少的试样和更快的试验分析时间。当使用可从身体较不敏感区域(例如前臂)获得的较少试样时，为患者提供重要益处。另外，更快和更准确的测试时间提供了额外的便利，并能更好地控制患者血糖水平。

已知用于测定分析物(例如血样中的葡萄糖)浓度的若干方法。这类方法通常属于以下两种类别之一：光学方法和电化学方法。光学方法一般包括观察试剂中光谱移动的反射光谱法或吸收光谱法。这类移动由产生颜色改变的化学反应引起，所述颜色变化表示分析物的浓度。电化学方法一般包括表示分析物浓度的电流反应、电量反应、电位反应和/或导电反应。参见例如Columbus的美国专利第4,233,029号、Pace的4,225,410、Columbus的4,323,536、Muggli的4,008,448、Lilja等人的4,654,197、Szuminsky等人的5,108,564、Nankai等人的5,120,420、Szuminsky等人的5,128,015、White的5,243,516、Diebold等人的5,437,999、Pollmann等人的5,288,636、Carter等人的5,628,890、Hill等人的5,682,884、Hill等人的5,727,548、Crismore等人的5,997,817、Fujiwara等人的6,004,441、Priedel等人的4,919,770和Shieh的6,054,039，所述专利通过引用以其整体并入本文。电化学方法通常在试剂存在时使用血糖仪(但不总是)测量血样的电化学反应。所述试剂与葡萄糖反应产生血液中并不存在的电荷载体。因此，预期在规定信号存在时血液的电化学反应主要取决于血液葡萄糖的浓度。用于电化学血糖仪的典型试剂公开于美国专利第5,997,817、5,122,244，和5,286,362号，所述专利通过引用以其整体并入本文。

当测量体液的分析物水平时，多个误差源可得出不正确的结果。有时，传感器暴露于其中的恶劣条件使传感器的精确度变得更差。传感器偶尔可遭遇有害条件，常常称为“试验带腐坏(strip rotting)”或“小瓶使用不当(vial abuse)”，这是指当传感器在贮存期间使用不当以及暴露在不利条件下，例如过度的热、光和/或湿。这种在过度的热和/或湿下的暴露，可导致反应时间由于酶活性丧失而减慢。

在过去，这些问题通过使用具有非常快的反应时间并且与待测量的分析物有高比活的酶来避免。在所有测试条件下，例如在各种温度和血细胞比容水平下，通过使用具有这些特殊性质的酶，可实现具有高完成水平和同等完成水平的反应。然而，实际上，通常无法将量足够高的酶加入传感器中而又不引起传感器性能的严重丧失。另外，高比活的酶并不总是所有分析物所需要的。例如，用于测定葡萄糖水平的这类系统仍未能满足排除例如麦芽糖、半乳糖、木糖等干扰物作用的需要，这可能产生不准确的读数。

例如，进行腹膜透析或IGG疗法的患者在他们的血液中可能遇到高水平的麦芽糖，这可能干扰准确的血液葡萄糖读数。因此，来自麦芽糖的干扰可能是一个重要问题。举例来说，雅培公司(AbbottLaboratories)的血液葡萄糖监测系统采用葡萄糖-染料-氧化还原酶(GlucDOR)与具有可变测试时间的电量技术结合。然而，这类系统由于受麦芽糖干扰，在临床上仍无法接受，而且实际上，正如目前的做法一样，利用电量分析有多个重大缺点。此外，已经尝试通过克隆新的对葡萄糖具有更大特异性的GlucDOR酶使麦芽糖干扰作用降到最低。然而，仍未获得可行的解决办法。