[发明专利]抗病毒盐

说明书

发明领域

本发明涉及抗病毒剂，具体地说，涉及用于治疗微小核糖核酸病毒科，如人鼻病毒(HRV)所致感染的盐和它们的制备方法。本发明也涉及这些盐在治疗微小核糖核酸病毒感染中的应用。本发明的盐特别适合用于治疗HRV，然而应理解本发明也可用于微小核糖核酸病毒科的其它病毒。

发明背景

人鼻病毒(HRV)是特别的微小核糖核酸病毒，是呼吸系统最常见的传染性病毒因子。它们实际上是“普通感冒”的主要原因。该病毒颗粒由围绕一条短RNA链的蛋白质外鞘模块(衣壳)组成。

一种功能为衣壳结合抑制剂的已获准进入近期人类临床试验的特定抗-微小核糖核酸病毒的化合物是4-[2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基苯甲酸酯，也称为“吡罗达韦(Pirodavir)”。吡罗达韦为亲脂性，显示水溶性差，常用环糊精主体配制，所得复合物在水性介质中较易溶解而得以通过例如鼻喷雾方法递送该药物。然而，已证明不论选择何种赋形剂，吡罗达韦的脂部分被温和的内切酶切割可导致该分子生物利用度差。除成本高外，用环糊精主体分子配制的药物显示还有其它缺点(Int.J.Pharm.，2002，246，25-35)。另一种有应用前景的抗微小核糖核酸病毒化合物“普来可那立(Pleconaril)”也显示与采用口服避孕药的患者有不良相互作用。

显然，需要一种水溶性理想、在生理条件下稳定和不良相互作用极少的抗微小核糖核酸病毒化合物。此外，需要配制较易、以固体和液体形式贮藏时表现稳定的这种化合物。

发明内容

WO2002/50045公开了一类新型的显示具有特别优异抗微小核糖核酸病毒性能的抗病毒化合物。近年来惊奇地发现WO2002/50054中表3所示35号化合物的二种特别的酸加成盐，即磷酸盐和硫酸盐，具有优于目前所提出的治疗微小核糖核酸病毒的其它化合物的特别优点。化合物35(其“游离碱”用下面的结构式I表示)经证明对HRV2(IC₅₀0.001μg/mL)和HRV14(IC₅₀0.005μg/mL)具有强效活性。用二甲基亚砜作为载体溶剂进行这些测试。式I化合物的化学名是6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1，2-苯并异唑。

本发明游离碱(式I)的酸加成盐的特别优选的化学计量学形式是：

a)磷酸(2当量)与该游离碱的酸加成盐，和

b)硫酸(1当量)与该游离碱的酸加成盐。

因此，本发明的一方面提供式I化合物游离碱的磷酸(2当量)加成盐。

本发明另一方面提供式I化合物游离碱的硫酸(1当量)加成盐。

这些盐宜具有以下特性：

a)它们显示具有与游离碱相似的强效生物学活性(例如对人鼻病毒式I化合物游离碱的EC₅₀为14.4nM，而式I化合物游离碱的磷酸(2当量)加成盐为17.7nM；

b)它们的水溶性大大高于该游离碱的其它盐以及该游离碱本身；

c)它们易于制备和易于分离；

d)它们易于结晶，其结晶盐的母液和分离形式稳定。

认为这些特性对于生物学活性分子的游离碱盐是特别需要的，有助于操作、配制等。

本发明另一方面提供包含所述一种盐或二种盐及一种或多种运载体的药物组合物。

本发明另一方面提供所述磷酸加成盐的制备方法，包括使所述游离碱与磷酸反应的步骤，优选使所述游离碱与大约2摩尔当量的磷酸，更优选与1.8-2.2摩尔当量的磷酸接触。

本发明另一方面提供制备所述硫酸加成盐的方法，包括使所述游离碱与硫酸反应的步骤，优选使所述游离碱与大约1摩尔当量的硫酸，更优选与0.8-1.2摩尔当量的硫酸接触。

本发明另一方面提供一种在需要的对象中治疗微小核糖核酸病毒感染的方法，包括给予上述一种或二种盐。另一方面，本发明提供一种在需要的对象中预防微小核糖核酸病毒感染的方法，包括给予上述一种或二种盐。另一方面，本发明提供上述一种或二种盐在制造在需要治疗的对象中治疗微小核糖核酸病毒感染的药物中的应用。另一方面，本发明提供上述一种或二种盐在制造在需要预防的对象中预防微小核糖核酸病毒感染的药物中的应用。

附图简要说明

图1.是用扫描电镜(SEM)获得的带标尺的图象，显示本发明一优选实施方式的式I化合物的磷酸(2当量)加成盐的晶体图。