[发明专利]肝癌治疗剂

说明书

技术领域

相关申请

本申请要求基于日本专利申请2008-98309(2008年4月4日申请)及国际申请PCT/JP2008/002690(2008年9月26日申请)的优先权，将其内容作为参照引入本说明书。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗或预防肝癌的药物组合物或使用该药物组合物的治疗方法的领域，所述药物组合物是对肝癌治疗有效、且组合了化疗剂及磷脂酰肌醇蛋白聚糖3抗体而形成的。

背景技术

有报道称肝细胞癌引起的死亡每年约有60万，位居世界癌症引起的死亡中的第五位(非专利文献1)。大部分肝细胞癌在诊断为该疾病后1年以内死亡。不幸的是，经常出现在能够治愈的疗法不怎么发挥疗效的后期阶段诊断出肝细胞癌的例子。对上述患者进行包括化学疗法、化学塞栓术、烧灼和电子束疗法的医疗处置所获得的效果依然不充分。大多数患者表现出疾病复发，上述情况伴随血管浸润及多部位肝内转移迅速发展到进行阶段，其5年存活率仅为7％(非专利文献2)。可以进行局部癌切除术的肝细胞癌患者的预后较好，但其5年存活率仍停留在15％至39％(非专利文献3)。本技术领域中，人们寻求对上述恶性疾病即肝细胞癌的新型疗法。

有报道称在日本肝细胞癌占原发性肝癌的90％以上。作为针对上述肝细胞癌的治疗方法，可以采用TAE(经导管动脉栓塞术(Transcatheter arterial embolization))，即，使用化疗剂，将油性造影剂(Lipiodol)、抗癌剂和塞栓物质(Gelfoam)混合后注入对肿瘤供给营养的营养供给通路即肝动脉，使营养动脉阻塞，由此选择性地导致肝细胞癌坏死。另外，作为将化疗剂单独或与IFN(干扰素)并用进行治疗的方法，已经进行了全身化学疗法的临床试验，所述化学剂为5-FU(氟尿嘧啶)、UFT(尿嘧啶和替加氟)、MMC(丝裂霉素C)、DHAD(米托蒽醌)、ADR(阿霉素)、EPI(表柔比星)、CDDP(顺铂)等(非专利文献4)。但是，尚未确立肝癌的标准疗法(非专利文献5)。

近年来，为了达到适于肝癌治疗的目的，研究了以生长因子为靶向的多种药物。上述研究暗示：人肝癌细胞中，上皮因子受体/人上皮因子受体1(EGFR/HER1)以活性型表达。在对肝癌患者进行的Ⅱ期临床试验中已经研究了对上皮因子受体/人上皮因子受体1的抑制剂即厄洛替尼(Erlotinib)、及对上皮因子受体/人上皮因子受体1和ErbB-2(Her2/neu)的双重酪氨酸激酶抑制剂即拉帕替尼(Lapatinib)。给与厄洛替尼的患者的应答比例为4-9％，未恶化时间为2.1个月至3.2个月，存活率为5.8-13个月。另一方面，给与拉帕替尼的患者的应答比例为0％，未恶化生存期为1.8个月(非专利文献6)。另一方面，作为激酶抑制剂的口服活性型索拉非尼(Nexavar，BAY43-9006)通过在Raf激酶的阶段抑制Raf/MEK/ERK信号转导来阻止癌细胞增殖，并且通过将VEGFR-2、VEGFR-3及PDGFR-β酪氨酸激酶作为靶向，发挥抗血管形成效果，与上述化疗剂相比显示出较有利的效果。在以非日本人及日本人为对象的Ⅱ期临床试验中，未恶化时间为4.2至4.9个月，应答比例为2至4％，未恶化生存期为9.2至15.6个月(非专利文献7)。与索拉非尼同样地，具有抑制多种激酶的作用的多激酶抑制剂(Multi-kinase inhibitor)即舒尼替尼(SU11248)(非专利文献8)也被用于肝细胞癌的临床试验。在对34名进展中的肝细胞患者给与舒尼替尼的该试验中，可以确认到12周为止对1名患者部分有效，确认17名患者处于稳定状态。总生存期中间值为9.8个月，另一方面，未恶化生存期中间值为3.9个月(95％可信区间2.6-6.9)，3个月未恶化存活率为56％，6个月未恶化存活率仅为32％，由此暗示舒尼替尼对肝细胞癌发挥抗肿瘤活性(Zhu A，Sahani D，di Tomaso E et al.，；99th AACR annual meeting.San Diego，CA，USA 12-16 April(2008))。通常，伴随肝癌的进展，可以观察到伴有肝功能障碍的肝癌特有的症状，如食欲不振、体重减少、全身倦怠感、可触知的右季肋部肿瘤、右季肋部痛、腹部膨满感、发热、黄疸等。但是，索拉非尼、拉帕替尼等化疗剂存在下述必须克服的课题，即，并发化疗剂固有的副作用，如腹泻或便秘、贫血、引起(致死的严重程度的)感染及败血症程度的免疫系统的抑制、出血、心毒性、肝毒性、肾毒性、食欲不振、体重减少等。