[发明专利]聚合人工泪液系统

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2008年4月26日提交的35 U.S.C.§119的美国临时专利申请号61/048,175的优先权，将该文献的全部内容引入本文参考。

本发明的技术领域

本发明涉及人工泪液制品和适合于眼科药物递送的制剂，更具体地说，本发明涉及包含顺式-二醇的半乳甘露聚糖-硼酸化物聚合物系统。

发明背景

许多眼科制剂包含提供润滑性和其他期望特性的化合物。当将这些制剂滴注于眼内时，这种化合物的特性可以防止不期望的问题例如生物粘附和形成摩擦诱导的组织损伤并且促进天然愈合和恢复预先受损的组织。

许多销售的人工泪液产品包含展示出触变和粘弹性的聚合物。一些这些聚合物包括羟丙基甲基纤维素、半乳甘露聚糖例如瓜尔胶和羟丙基瓜尔胶、羧甲基纤维素、透明质酸和藻酸钠。聚合物的剪切稀化和粘弹性在与泪膜混合时起重要作用。

人工泪液产品中的聚合物的保留性、润滑性和伪黏膜特性可以通过辅助稳定泪膜和为具有干眼病的患者提供改善的舒适性起重要作用。例如，Paugh等人(2008)已经报道了包含羟丙基瓜尔胶和活性成分聚乙二醇400和丙二醇的产品(Alcon，Inc.)在消除眼不舒适性方面比类似的粘度促进聚合物例如羧甲基纤维素更有效。

用于人工泪液的聚合物体流变学(bulk rheolegy)通常的特征在于稳态剪切(剪切稀化)和动态振荡试验(粘弹性)。尽管这些试验有价值，但是体流变学实验不可能完全表征这种聚合物的界面特性。对聚合物界面特性的理解是关键，因为这些特性在与角膜/泪膜界面和泪膜/空气界面上的泪膜成分的相互作用方面可能起重要作用。可以有助于理解用于人工泪液聚合物的动态和界面特性的另一种流变学试验是本文所述的振荡滴液实验。

已经预先描述了使用半乳甘露聚糖-硼酸化物胶凝系统的眼科制剂。Asgharian的标题为″包含半乳甘露聚糖聚合物和硼酸化物的眼科组合物(Ophthalmic compositions containing galactomannan polymers and borate)″的美国专利US 6,403,609描述了这种系统并且将其完整引入本文参考。半乳甘露聚糖和硼酸化物交联负责所述制剂的凝胶形成特性。

发明概述

本发明一般涉及包含半乳甘露聚糖包括半乳甘露聚糖(例如瓜尔胶或羟丙基瓜尔胶)的眼科制剂。本发明的制剂还包含硼酸化物源例如硼酸。顺式-二醇例如山梨醇或丙二醇存在于制剂中并且干扰半乳甘露聚糖和硼酸化物交联。基于相对于半乳甘露聚糖的扩散特性选择顺式-二醇。典型地，本发明的眼科制剂包含相对小分子的顺式-二醇，这种小分子例如山梨醇比半乳甘露聚糖更快速地在眼泪膜中扩散。在滴注于眼内时，顺式-二醇的浓度以不同于半乳甘露聚糖的速率降低，从而使得半乳甘露聚糖和硼酸化物在原位交联成有结构的聚合物网络结构。因此，通过选择顺式-二醇控制滴注于眼内后制剂的胶凝行为和流变学特性。

本发明的制剂基本上不含可以强化半乳甘露聚糖和硼酸化物交联的二价阳离子例如镁、锌和钙。一旦将制剂滴注于眼内，则存在于泪膜中的二价阳离子就促进有结构的半乳甘露聚糖-硼酸化物聚合物网络结构形成。

本发明的制剂还用作用于眼科治疗剂的药物递送载体。在将制剂滴注于眼内时，形成半乳甘露聚糖-硼酸化物聚合物网络结构；这种网络结构能够将各种治疗剂保持在眼上，包括缓和剂。

上述简单概述广泛描述了本发明一些实施方案的特征和技术优势。在如下本发明的详细描述中描述其他特征和技术优势。

附图简述

可以通过参照如下描述并且结合附图得到对本发明及其优点的更完整的理解，在附图中，类似的参考序号表示类似的特征，且其中：

图1是硼酸化物和半乳甘露聚糖交联性质的示意图；

图2是显示pH 7.9和7.6下作为半乳甘露聚糖-硼酸化物制剂的剪切速率函数的稳态流(SSF)粘度的示意图；

图3是显示作为包含0.0w/v％、0.5w/v％、1.0w/v％和1.4w/v％山梨醇的制剂的剪切速率函数的稳态流(SSF)与粘度关系的示意图；

图4是显示pH 7.9和7.6下作为制剂滴落振幅的函数的振荡滴液振幅摆荡弹性模量(Re|E1*|)的示意图；

图5是显示作为包含0.0w/v％、0.5w/v％、1.0w/v％和1.4w/v％山梨醇的制剂的转矩函数的压力摆荡tan(δ)的示意图；

图6是显示作为包含0.0w/v％和1.4w/v％山梨醇的制剂的滴落振幅函数的振荡滴液振幅摆荡弹性模量(Re|E1*|)的示意图；