[发明专利]用于治疗干眼和/或角膜结膜损伤的药物组合物

说明书

技术领域

本发明提供用于眼科用途的药物组合物，其包括通过重组酵母细胞产生的重组人血清白蛋白，所述重组酵母细胞是通过宿主酵母细胞的基因操作得到的。本发明的药物组合物可用于治疗干眼和角膜结膜损伤。本发明进一步提供使用本发明的组合物用于治疗角膜结膜损伤以及治疗干眼病症的方法。

背景技术

角膜结膜损伤是由角膜上皮细胞的表面缺损而造成的。其原因可以包括发病因素比如干眼、各种角膜结膜炎、变态反应和微生物(例如病毒、细菌、真菌等)感染，化学因素比如化学品的细胞毒性和由于酸和碱引起的腐蚀，物理因素比如眼球表面干燥、由于外源物质(例如隐形眼镜等)和热水引起的损伤等。最近报道说包含在眼科组合物中的防腐剂(例如苯扎氯铵、氯代丁醇等)和眼科试剂(例如氨基糖苷类抗生素、非甾体抗炎药物、IDU、匹马菌素等)会引起角膜上皮损伤。目前，为了治疗角膜结膜损伤，给药硫酸软骨素、谷胱甘肽、透明质酸、纤连蛋白、EGF等，或者为了补充泪液还给药人工泪液，但是这些治疗的效果尚不充分。

已知干眼是由于眼泪缺乏或过度蒸发而引起的眼泪膜的病症，其引起对眼睑间的眼表面的损害，且与眼部不适的症状相关。最近，国际干眼学部的定义和分类小组委员会(Definition and ClassificationSubcommittee of the International Dry Eye Workshop)提供了如下干眼的新定义：干眼是一种导致不适症状、视力障碍和对眼表面具有潜在损害的眼泪膜不稳定性的眼泪和眼表面的多因素疾病。其伴随有眼泪膜的渗透压升高和眼表面的炎症。干眼可以分为两个主要种类：泪水缺乏性干眼和蒸发过强性干眼。泪水缺乏性干眼是由于泪腺分泌眼泪失败引起的。蒸发过强性干眼是由于在正常泪腺分泌功能的情况下，由暴露的眼表面的水分损失过度引起的。其原因描述为内在性原因，其中其是由于影响眼睑的结构或动力学的内在性疾病引起，或外在性原因，其中由于一些外在暴露而出现眼表面疾病(非专利文献1)。存在多种引起干眼的因素。尚未发现使眼泪降低的量恢复的合适方法。目前，为了治疗干眼，为了补充眼泪的目的而给药人工泪液，和为了减轻自觉症状而给药硫酸软骨素、谷胱甘肽、透明质酸、纤连蛋白、血清滴眼剂等，但是效果仍然不足。

人血清白蛋白(在下文中，称为HSA)是人血浆蛋白质的主要组分。该蛋白质是在肝脏中产生，并且在保持血液渗透压在正常范围中起重要作用。另外，所述蛋白质起多种血清分子的载体的作用。HSA现在被用于治疗与体液的显著损失有关的病症比如在接受外科手术之后的病症、休克、烧伤和低蛋白质血症。例如，在患有休克或烧伤的患者中，多次给药HSA以恢复减少的血容量和改善与损伤相关的症状。HSA也用于治疗低蛋白质血症和胎儿成红细胞增多症。

目前，HSA是通过分馏捐献的人类血液而制备的。如此制备的产品的缺点是成本高和难于稳定地获得捐献的人类血液。另外，捐献的人类血液有被不利物质比如肝炎病毒污染的可能性。因此，期望开发可以作为HSA替代品的物质。

在DNA重组技术建立之后，已经通过重组微生物制备了多种有用的多肽。已经通过使用基因操作技术获得重组HSA的大规模生产，并且已经提供了高度纯化的HSA产物。专利文献1公开了通过毕赤酵母的基因操作而得到的重组酵母产生的重组人血清白蛋白(在下文中，称为“rHSA”)。如此得到的rHSA现在受到了Ministry of Health，Labour andWelfare，Japan的授权销售，并且是可以以产品名称“注射剂”从Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation(Osaka，Japan)商购的。与HSA类似，注射剂已经显示可用于治疗与来自血管的体液显著损失相关的病症，包括在外科手术之后的病症、休克、热烧伤和低蛋白质血症(hypoproteinmia)。另外，FDA批准的重组人白蛋白Albagen^TM也是可从New Century Pharmaceuticals，Inc.(AL，US)商购的，作为药物添加剂。Albagen^TM也是使用重组毕赤酵母制备的。非专利文献2公开了通过酿酒酵母的基因操作而得到的重组人血清白蛋白。所述rHSA也是FDA批准的可以以名称从Novozymes Inc.商购的，其作为医药产品比如疫苗的稳定剂。