[发明专利]3-氨基咔唑化合物、含有它的药物组合物及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及新的3-氨基咔唑化合物，含有它们的药物组合物，其制备方法，以及用此类化合物制备用于治疗与前列腺素E₂(PGE₂)生成有关的障碍的药物的用途，例如炎症性过程、疼痛、发烧、肿瘤、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化。

更特别地，本发明涉及新的3-氨基咔唑的苯甲酰基衍生物，其可用于治疗或预防与前列腺素E₂(PGE₂)生成有关的障碍，例如炎症性过程、疼痛、发烧、肿瘤、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化。

现有技术

前列腺素E₂(PGE₂)的价值在于它与其它的从花生四烯酸代谢生成的前列腺素类激素(prostanoids)一同扮演的生物调节剂的角色以及炎症介质的角色。

前列腺素类激素是一类包括前列腺素、血栓烷和前列环素的化合物。前列腺素类激素是在邻近其释放位点的细胞上充当局部激素的脂质介质。前列腺素类激素主要通过环加氧酶激活的酶氧化作用从花生四烯酸生成。环加氧酶(前列腺素G/H合酶)催化PGG₂和PGH₂相继从花生四烯酸中的形成。然后PGH₂借助于特殊的酶被转化成多种前列腺素类激素。前列腺素D₂(PGD₂)、前列腺素E₂(PGE₂)、前列腺素F_2α(PGF_2α)、前列腺素I₂(PGI₂)和血栓烷A₂(TXA₂)以这种方式形成。

除精液外，前列腺素类激素不蓄积。在多种刺激后(炎症性的、免疫的、激素的、紫外线、肿瘤剂以及机械搅动)，前列腺素类激素被合成并释放入细胞外间隙，其从那里进入血浆、尿液和其它生物液体(biologicalfluids)。

前列腺素类激素在器官的功能性防御机制中和机体的完整性中都发挥重要作用。这已经被胃肠道中的细胞保护作用，肾功能和微循环的调节，血小板聚集和凝血的调节，参与免疫细胞分化和创伤修复、骨代谢和排卵所证实。

特别地，应该强调PGI₂的在内皮水平对于维持血管紧张以及预防血栓栓塞和动脉粥样硬化而言是必不可少的血管保护作用，以及PGD₂的抗炎和抗增殖作用，其代谢物15d-PGJ₂能够通过激活PPARγ(过氧化物增殖物-激活受体-γ)核受体发挥抗炎作用(Inoue et al.，2000，“Feedback control of cyclooxygenase-2 expression throughPPARgamma”J.Biol.Chem.2000，275(36)：28028-28032)。

因此前列腺素类激素是生物调节剂，也是炎症和其它病理症状的重要介质。

特别地，PGE₂在炎症部位富集，并且是急性和慢性炎症的多种病理方面，例如水肿、红斑形成、炎性疼痛、关节炎症和发烧形成的原因。事实上，PGE₂代表强效促炎剂和致痛剂。抗-PGE₂抗体具有抗炎活性，缺乏PGE₂受体的动物表现出对炎性刺激的反应降低(Portanova et al.，“Selective neutralization of prostaglandin E2 blocks inflammation，hyperalgesia，and interleukin 6 production in vivo”，J.Exp.Med.1996，184(3)：883；Ueno et al.，“Major roles of prostanoid receptors IP andEP(3)in endotoxin-induced enhancement of pain perception”Biochem.Pharmacol.2001，62(2)：157-160)并且对致发热刺激无发热反应(Ushikubi et al.，“Impaired febrile response in mice lacking theprostaglandin E receptor subtype EP3”Nature 1998，395：281-284)。