[发明专利]用于治疗间皮瘤的缀合物

说明书

发明领域

本发明涉及癌症治疗，具体地，本发明涉及细胞因子和靶向肽的缀合物用于治疗恶性胸膜间皮瘤(MPM)的用途。更具体地，本发明涉及包含含有NGR基序的肽和TNF的缀合物(NGR-TNF)用于治疗MPM的用途。

背景技术

恶性胸膜间皮瘤(MPM)是罕见的侵袭性肿瘤，其主要产生自胸腔的表面浆膜细胞，通常与不良的预后相关。全球MPM的发病率在不断上升，并且因为在过去的年间增加了对石棉的暴露，预计在未来的10-20年将上升。

还没有治疗MPM的护理标准，并且仅有少数患者适于任意可能的治愈治疗。细胞毒化疗的并发症强烈地影响了医生在治疗老年人(65岁及以上)和/或不良体力状态(PS≥2)患者中的选择，因为频繁且严重的共发病事件的发生能够使治疗复杂化(Repetto，J.Support Oncol.2003，1(4Suppl.2)：18-24)。根据Eastern Cooperative OncologyGroup(ECOG，Robert Comis M.D.，Group Chair)的体力状态(PS)是医生和研究者用于评估患者的疾病如何进展、评估疾病如何影响患者的日常生活能力以及决定合适的治疗和预后的尺度和标准(Oken，等1982Am J Clin Oncol 5：649-655)。体力状态2确认“非卧床患者，能够进行所有的自我护理，但是不能进行任何的工作活动。达到和约超过50％的清醒时间”。在间皮瘤患者的治疗中必须考虑如上所述的人口统计方面，考虑到疾病发生的中位年龄是74岁，并且超过50％的患者在诊断时具有2或更差的体力状态(Chapman等，Thorax 2008，63(5)：435-439)。

在过去的20年，已经研究了几种方法，尽管已证实含铂的方案比不含铂的组合更有效，但它们就无进展存活(相对强的存活预测参数)、存活和毒性而言的效果看起来也是普通的(Fennell等，Nat.Clin.Pract.Oncol.2008，5(3)：136-147)。

Ceresoli等在The Oncologist 2007，12：850-863中综述了MPM治疗的当前进展和临床数据。单形式治疗(外科手术、放疗和化疗)无法延长患者的生存。

与顺铂联合的培美曲塞二钠是批准用于治疗患有不可切除恶性胸膜间皮瘤的未进行化学治疗的患者的第一个且唯一的上市化疗剂。然而，与顺铂单化疗相比，这一化疗方法仅能达到使无进展存活(5.7对3.9个月)和总存活(12.1对9.3个月)少量增加。此外，即使在所选择的患者人群(中位年龄60岁；Karnofsky体力状态至少70，其确认患者能自我护理且不能进行正常活动或进行有效工作；或甚至更好的体力状态)中进行这一化疗组合，也还有未预期到的毒性且导致几个与治疗相关的死亡。毒性是因为干扰了高半胱氨酸代谢，并导致治疗方案的改变，即通过添加预防使用维生素B 12和叶酸盐作为对治疗的补充。在意向-治疗(ITT)人群中使用培美曲塞加补充完全维生素的顺铂的严重毒性发生率比单独用顺铂治疗的人群的发生率更高(Vogelzang等.J Clin Oncol 2003，21(14)：2636-2644)。

目前，已在II期临床试验中评估了几种生物剂，但是没有哪个试剂是有效的，即使在第一线和联合治疗中测试也如此，在一些情况下显示出不安全的毒性样式。临床研究已集中于在MPM中高表达的表皮生长因子受体(EGFR)上(Destro等.Lung Cancer 2006；51：207-215；Edwards等，Lung cancer，2006；54：399-407)，以及集中于这一疾病的重要自分泌生长因子血管内皮生长因子(VEGF)和血小板来源的生长因子(PDGF)上。已经研究了这些受体的抑制剂用于一线治疗间皮瘤的用途。

具体地，在II期临床试验中，批准用于治疗晚期非小细胞性肺癌并且在体外显示出对间皮瘤细胞显著的抗增殖效果(Janne等，CancerRes 2002，62：5242-5247)的EGFR抑制剂gefitinib作为一线治疗没有产生活性，其中位无进展存活少于3个月，尽管97％的间皮瘤患者具有EGFR过表达(Govindan等.Clin Cancer Res，2005；11：2300-2304)。在这一研究中，gefitinib显示出一类特殊的毒性模式，其具有最通常的3级不良事件(3级：严重副作用)，表现为腹泻、皮疹和疲劳。