[发明专利]疱疹病毒相关疾病的治疗

说明书

相关申请案的交叉引用

本申请案主张2008年3月7日申请的美国临时申请案第61/034,804号和2008年5月5日申请的美国临时申请案第61/050,564号的优先权，各案均以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及阿昔洛韦(acyclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)和更昔洛韦(ganciclovir)的某些衍生物和其它抗疱疹化合物用以预防患有疱疹病毒感染、特别是HSV-II的人类个体中前驱症状和水疱爆发的用途。此用途也预防病毒脱落。本发明另外涉及所述衍生物用以治疗由交感神经链功能异常所引起的疾病、特别是表现为与自体免疫疾病有关的病状的疾病的用途。代表性的化合物是阿昔洛韦的1-氨基环丙烷甲酸酯；另一代表性的化合物是喷昔洛韦的相应酯。所述衍生物可单独投与，或与例如丙磺舒(probenecid)等降低衍生物的肾排泄率的化合物组合投与。

背景技术

先前文献中已知，某些化合物适用于治疗例如单纯疱疹病毒II型(“HSV-II”)和带状疱疹病毒(“HZV”)等单纯疱疹家族的病毒。这些化合物包括：阿昔洛韦(2-氨基-1，9-二氢-9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6H-嘌呤-6-酮)；伐昔洛韦(valacyclovir)(L-缬氨酸，2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代基-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯)；泛昔洛韦(famciclovir)(2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙二醇二乙酸酯)；喷昔洛韦(9-[4-羟基-3-(羟基甲基)丁基]鸟嘌呤)；更昔洛韦(9-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]鸟嘌呤)；更昔洛韦的L-缬氨酸酯等。参见1980年4月22日颁与希菲尔(Schaeffer)的美国专利4,199,574；1982年10月19日颁与沃海丹(Verheyden)和马丁(Martin)的美国专利4,355,032；1990年9月18日颁与比彻姆(Beauchamp，L.)的美国专利4,957,924；1991年10月22日颁与克任尼特斯奇(Krenitsky)等人的美国专利5,059,604；1993年9月21日颁与哈恩登(Harnden)等人的美国专利5,246,937；1993年10月5日颁与哈恩登等人的美国专利5,250,688；和1991年12月24日颁与贾瓦斯特(Jarvest)等人的美国专利5,075,445。

美国食品和药物管理局(The Food and Drug Administration，FDA)目前批准阿昔洛韦和喷昔洛韦用于治疗HSV-I、HSV-II、带状疱疹(herpes zoster/shingles)和水痘(varicella/chickenpox)的水疱爆发。泛昔洛韦(喷昔洛韦的前药)经FDA批准用于治疗带状疱疹和生殖器疱疹(HSV-II)的水疱爆发期。所述治疗需要阿昔洛韦的血液水平在0.5微克/毫升(μg/mL)与1.0μg/mL之间，且喷昔洛韦的水平相似。如下是历经足够时间量(视所治疗的病毒而变化且基于药物的有效半衰期)达到此血液水平以实现适当治疗作用所需的目前公认的口服剂量：

1.FAMVIR品牌的泛昔洛韦经批准用于针对带状疱疹，其口服剂量为100kg的人每天3次多达500mg或为约1.5g；且经批准用于针对HSV-II，剂量为每天3次125mg至每天3次多达250mg，以抑制复发性生殖器疱疹。此剂量范围内的吸收呈线性。

2.ZOVIRAX品牌的阿昔洛韦经批准针对疱疹病毒的一些不同呈现形式具有一些不同用途，其口服剂量在每100kg每天3次200mg与每天5次800mg之间的范围内。此等于100kg个体每天4g的高剂量。因为阿昔洛韦的吸收在此剂量范围内是非线性的，所以制造商葛兰素史克(GlaxoSmithKline)阻止使用更高剂量，这是因为其相信在剂量高于每天5次800mg的最大剂量(其在大部分患者中产生约1.61μg/mL的血液水平)下，吸收并无差别。

3.DENAVIR品牌的喷昔洛韦乳膏经批准用于治疗唇疱疹(感冒疮或HSV-I)。

4.VALTREX品牌的伐昔洛韦经批准用于治疗某些病状中的带状疱疹、生殖器疱疹和唇疱疹。

5.CYTOVENE品牌的更昔洛韦经批准用于治疗细胞巨化病毒(CMV)视网膜炎以及预防患有HIV感染的患者和某些器官移植接受者中的CMV疾病。