[发明专利]用热敏聚合物进行的局部栓塞

说明书

相关申请

本申请要求2008年2月29日提交的美国临时专利申请系列号61/032,555的优先权。

发明背景

温热疗法是一种有前途的用于精确和有选择性地去除内部组织的方法。在温热疗法中，将局部热能来源如射频(RF)或微波发射探针定位在应去除的一块组织的内部或旁边。定位通常是通过侵入性最小的方法获得，例如通过动脉或静脉中的导管获得。然后向组织施加温和的热量，周围的细胞被直接杀死，或者被引导进入凋亡或另外被引导致死。在一些情况中，例如当进入途径为血管内途径时，在要保护的组织如血管自身管壁旁边放置冷却流。温热疗法通常在约37至50℃范围内的温度下进行，与高温治疗如烧灼有区别。

此类方法中的一个困难在于控制组织内的血流对所需温度模式的影响。一般而言，血流会将热量从正在治疗的组织移除，并将热量往下游带到不想进行治疗的组织。由于小规模的血流模式不好确定，不能准确地补偿血流的影响，因此一些应消融的组织可能存活下来。如果被治疗的组织是转移性的话，这种复杂性尤其不合宜。

克服这些困难的一个方法在我们共同待审的题为“灌注性气管止血(Perfusive Organ Hemostasis)”的申请US 60/874,062(通过引用并入本文)中进行了描述。按该方法，用反向胶凝(reverse-gelling)聚合物灌注器官，该聚合物的组成和浓度被选定成使得胶凝温度Tg稍低于体温，使得聚合物溶液会随着其温度升向体温而发生胶凝。然后，当聚合物向器官中的流动减慢或停止时，聚合物随着它达到体温而发生胶凝。如美国公开说明书2005/0008610(通过引用并入本文)中所显示，这个方法可用来使动脉暂时栓塞，而US 60/874,062(通过引用并入本文)则显示了用于使整个器官止血的第一种应用方法。反向胶凝聚合物(如某些泊洛沙姆)会随着一个个分子扩散离开胶凝区域和随着血清扩散进入凝胶而逐渐溶解于血液中。结果，凝胶最终液化。可通过对聚合物的化学组成、聚合物在所施加的溶液中的浓度、聚合物的纯度和所施加的溶液的量进行组合选择，来控制液化时间。

但是，在大的器官例如肝脏中，为形成凝胶而需要的聚合物组合物的量可能很大。虽然已知许多反向胶凝聚合物在合理的数量下在哺乳动物体内是安全的，但应使所施与的体积最小化。此外，在大的器官中，可能难以确定据以使小区域栓塞的适当部位，因为更小规模的静脉和动脉分支模式往往是非标准的。因此，更好的局部临时栓塞方法在外科手术尤其是在大的和/或高度血管化的器官中将是有用的。

发明概述

本发明描述了用于使器官或其区域临时栓塞以便在该器官中的某个部位进行外科或医学手术的改进方法。在第一个实施方案中，提供包含反向胶凝聚合物组合物的栓塞溶液，该组合物随着温度向体温上升而发生胶凝。用包含此聚合物的栓塞溶液灌注器官或该器官的某个区域。选定具体的聚合物及其浓度，使得胶凝作用在显著低于局部体温的温度下是缓慢的。然后，在灌注之前或灌注过程中，在需要止血的器官的某个部位升高温度。结果，聚合物溶液在预定部位快速发生胶凝，而在远离该部位的地方缓慢发生胶凝。因此，栓塞的区域趋向于局限在实际的手术部位，而不是含有该目的部位的器官的大部分或全部。

这一升温可通过任何便利的手段实现，例如通过施加RF(射频)能量引发加热来实现，或者通过经由从可见光或红外光的光学能量转移进行加热来实现，或者通过其他局部加热手段如施加受热液体或气体来实现，或者通过从固体物体的热转移来实现。在一个实施方案中，所涉及的加热还是为治疗目的(如组织消融)而施与的加热。在该部位的高温造成反向胶凝聚合物组合物(RGP)发生胶凝，从而使该部位局部栓塞和实现可逆的止血。一旦实现临时局部止血，通常就停止施与RGP。

一旦在选定的部位实现局部止血，就开始或继续进行外科或医学手术。例如，可使用更强烈的RF能量来摧毁肿瘤，或者可使用低能量场持续选定的一段时间以杀死细胞或诱导凋亡。在进行任何需要的缝合、加固或其他修复手术后，移除低强度加热场，使得受影响的组织迅速冷却到体温。选定的聚合物溶液在体温下仍发生胶凝，但因为它接近其临界胶凝浓度，由一个个聚合物分子扩散离开胶凝部位而出现的RGP稀释造成局部止血得以快速解除。任选地，可通过用冷的等渗溶液灌注器官内未被阻断的循环和任选灌注器官外部，来实现另外的快速局部冷却，从而进一步加速正常循环的恢复。