[发明专利]选择疗法的方法

说明书

发明领域

本发明涉及帮助确定用于罹患巴雷特食管(Barrett’s oesophagus)的患者的疗法的方法，尤其是确定用于一线疗法不成功且又被诊断为异型增生的患者的疗法的方法。所述方法包括使用包含靶向以下物质的载体的成像剂：(a)Her2；(b)cMet；(c)鸟苷酸环化酶；或(d)IGF1R。

本发明还提供所述成像剂和/或标记的载体在本发明方法中的用途。

发明背景

食道癌占所有已报告的癌症病例的不到5％，但在美国每年诊断大约30,000例新增所述病例，且存活率很低(参见以下)。可根据恶化的细胞类型将食道癌分为两大类：鳞状细胞癌和腺癌。巴雷特食管是与增加的发展为食道癌尤其是腺癌的风险有关的恶性前状态[Kiesslich等，Clin.Gastroenterol.Hepatol.，4，979-987(2006)]。慢性反流增加巴雷特食管风险，因此，指出胃食管反流(GERD)是食道癌的风险因子。

在美国和西欧食管腺癌比鳞状细胞癌更普遍。食道癌是可治疗的疾病，但很少被治愈。总体5年存活率在5％和30％之间。早期诊断食道癌提高患者的存活率。首要治疗包括单独手术或与辐射联合的化疗。用于治疗食道癌的化疗包括5-氟尿嘧啶和顺铂。缺乏明确的手术前分级法(staging)是主要的临床问题。

巴雷特食管中存在低度异型增生(dysplasia)(即异常组织生长)是发展为食道癌的危险因素，但目前对其的监视依赖组织病理学[Lim等，Endoscopy，39，581-7(2007)]。巴雷特食管中异型增生的诊断目前是经由每1-2cm随机四象限活组织检查(西雅图方案)，该方案费时且花费大[DaCosta等，Best Pract.Res.Clin.Gastroenterol.，20(1)，41-57(2006)]。在常规内镜检查期间通常不能观察到巴雷特食管中的异型增生[Endlicher等，Gut，48，314-319(2001)]。

US 6,035,229(Washington Research Foundation)阐述了在导管末端利用光源和成像探头用于检测巴雷特食管的系统。该文献没有公开光学造影剂。

在检测高度异型增生的组织或恶性组织时用亚甲基蓝染料将巴雷特食管组织的体内染色与体外活检样品的染色进行了比较[Canto等，Endoscopy，33，391-400(2001)]。

Kiesslich等[Clin.Gastroenterol.Hepatol.，4，979-987(2006)]报道用荧光素来帮助用共聚焦激光显微内镜检测巴雷特上皮和相关肿瘤形成。

WO 2005/058371公开了用于在体内对食道癌和巴雷特食管成像的光学成像造影剂。所述造影剂对在巴雷特食管中异常表达的生物学靶标具有亲和力。WO 2005/058371的造影剂优选具有下式：

V-L-R

其中：

V为对在食道癌或巴雷特食管中异常表达的靶标具有亲和力的一个或多个载体部分；

L为接头部分或键；和

R为可在光学成像中检测的一个或多个报道子部分。

阐述了大量靶标，但所述靶标优选选自：E-钙黏着蛋白、CD44、P62/c-myc(HGF受体)、p53和EGFR/erB-2。陈述了所述载体(V)优选选自肽、拟肽部分、寡核苷酸、低聚糖、脂肪相关化合物和传统有机药物样小分子。报道子(R)优选与从电磁波谱的紫外到近红外部分的波长区域的光发生作用的染料。

巴雷特食管是特征为用柱状上皮取代鳞状食管上皮(化生)的病况。部分巴雷特食管患者将发展为食管腺癌，在该过程中的关键步骤是形成异型增生。因此，诊断为异型增生的患者视疾病的严重程度而定经受的疗法可包括抗反流药物、内镜黏膜消融和手术切除(图1；总结自“Guidelines for the Diagnosis and Management of Barrett’sColumnar-lined Oesophagus(对诊断和处理巴雷特内衬柱状上皮食管的指导方针”，英国胃肠病学会(UK Society ofGastroenterology)，2005年8月；www.bsg.org.uk)：

图1：对于处理巴雷特患者的当前指导方针

其中PPI＝质子泵抑制剂