[发明专利]二硫代氨基甲酸金属螯合物及其制备和应用的方法

说明书

相关申请的交叉参照

本申请要求2008年3月17日提交的美国临时申请系列号61/037,095的优先权。在此为了其所有教导引入该申请的全部内容作为参考。

致谢

通往本发明的研究是由国立卫生研究院提供部分资金，授与编号为RO1CA129611。美国政府可能拥有本发明中的某些权利。

背景

癌症，恶性细胞不受控制的生长，是现代医学时代的主要健康问题，且在美国是仅次于心脏病的排在第二位的死亡原因。例如，急性髓性白血病(″AML″)是最常见的成人急性白血病(Greer，J.P.，等.(2004)Wintrobe′s Clinical Hematology，Baltimore pp.2098-2142)。感染这种疾病的大部分患者都屈服于它。70年代初以来，治疗的主要方式是阿糖胞苷(Ara-C)和蒽环类(Greer，J.P.，等.(2004)Wintrobe′s Clinical Hematology，Baltimore pp.2098-2142)。虽然全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病有值得注意的例外，但已经没有新的药物对疾病结果产生过重大的冲击。由于患者的年龄和适当供体的可用性，干细胞移植对于AML有其局限性。此外，最近的试验表明，用干细胞援救的大剂量疗法可能无法提供超过标准剂量化学疗法的生存优势(Cassileth，P.A.，等.(1998)NewEngland Journal of Medicine 339(23)：1649-1656)。因此，需要具有新作用机制的治疗AML和其他类型癌症的新药物是明显的。

概述

本文描述了用于抗癌治疗和预防的组合物。该组合物包含(a)二硫代氨基甲酸金属螯合物(dithiocarbamate metal chelate)和(b)两亲化合物，其中两亲化合物的数量足以产生脂质体或胶束。本文也描述了在抗癌治疗和预防中使用该组合物的方法。以下所述的优点将通过所附权利要求书中特别指出的元素和组合的方式得以实现并获得。应当理解，上述一般说明和以下详细说明均仅仅是示例性的和解释的，且不受其限制。

附图简述

附图，将其并入并构成本说明书的一部分，说明了下述的几个方面。

图1显示了DETC/金属螯合物对HL-60细胞体外生长的效果。

图2说明了由DETC/Cu在HL-60细胞培养中0.32μM DETC/Cu螯合物诱导24小时的白血病细胞凋亡，其通过流式细胞仪应用PI染色测量了凋亡细胞的数量。

图3显示了DETC/Cu螯合物对白血病细胞体内生长的效果。

图4显示了DETC/Cu²⁺螯合物对3种实体瘤细胞系体外生长的效果。

详述

在本化合物、组合物和/或方法披露和描述前，应当理解下述方面不限于具体的化合物、合成方法、或应用，照这样当然可以变化。也应当理解本文所用的术语仅仅是为了描述特定方面的目的，且不打算受其限制。

在此说明书和所附权利要求书中，将提到定义有以下涵义的许多术语：

必须指出，在说明书和所附权利要求书中使用时，单数形式“a，”“an”和“the”包括复数的指示物，除非文中另有明确规定。因此，例如，提及“药物载体”包括两种或更多种这类载体的混合物，等等。

“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能出现或可能不出现，且这种描述包括事件或情况出现的情形以及事件或情况不出现的情形。例如，短语“任选取代的低级烷基”是指可能被取代或可能未被取代的低级烷基基因，且这种描述包括未被取代的低级烷基和具有取代基的低级烷基。

在说明书和结束的权利要求书中，提及组合物或物品中按重量份的特定元素或组分，表示组合物或物品中的元素或组分和任何其他元素或组分之间的重量关系，其是按重量份表达的。因此，在含有按重量2份的组分X和按重量5份的组分Y的混合物(compound)中，X和Y以2∶5的重量比例存在，且以这样的比例存在是不考虑另外的组分是否包含在该混合物中的。除非明确声明与此相反，组分的重量百分比是基于其中包括组分的制剂或组合物的总重量。

本文使用时，为方便起见，多数的项目、结构元素、组合物元素、和/或材料可以在共同目录中提出。然而，这些目录应当解释为，目录的每个成员是各自确定为单独的和独特的成员。因此，没有相反指示而仅仅基于它们存在于共同组中时，这样目录的个体成员不应当解释为同一目录的实际上等同的任何其他成员。