[发明专利]取代的吲哚衍生物

说明书

本发明涉及取代的吲哚衍生物、制备其的方法、包含这些化合物的医药产品和取代的吲哚衍生物用于制备医药产品的用途。

十七肽(heptadecapeptide)痛敏肽为ORL1(阿片受体样)受体的内源性配体(Meunier等，Nature 377，1995，p.532-535)，其属于阿片受体家族，被发现在脑和脊髓的许多区域并对ORL1受体具有高度亲和力。ORL1受体与μ、κ和δ阿片受体是同源的，痛敏肽的氨基酸序列与那些已知的阿片肽有很强的相似性。由痛敏肽诱导的受体活化通过与G_i/o蛋白偶合导致腺苷酸环化酶的抑制作用(Meunier等，Nature 377，1995，p.532-535)。

用于脑室内(intercerebroventicular)后，痛敏肽在各种动物模型中都展现出促感受伤害(pronociceptive)和痛觉过敏活性(Reinscheid等，Science 270，1995，p.792-794)。这些发现可被解释为应激诱导的痛觉缺失的抑制作用(Mogil等，Neuroscience 75，1996，p.333-337)。痛敏肽的抗焦虑活性也可在此联系中被证明(Jenck等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，1997，14854-14858)。

另一方面，在各种动物模型中也可证明痛敏肽的抗感受伤害(antinociceptive)作用，特别是在鞘内应用之后。痛敏肽在各种疼痛模型中具有抗感受伤害的作用，如在小鼠甩尾测试(tail flick test)中(King等，Neurosci.Lett.，223，1997，113-116)。在神经性疼痛模型中，同样可检测到痛敏肽的抗感受伤害作用，并且由于在脊神经轴索显微外科术(axotomy)之后痛敏肽的有效性增强，所述痛敏肽的抗感受伤害作用特别有益。这与常规阿片样物质相反，其有效性在这些条件下降低(Abdulla and Smith，J.Neurosci.，18，1998，p.9685-9694)。

ORL1受体还与另外的生理学和病理生理学过程的调节有关。这些尤其包括学习和记忆(Manabe等，Nature，394，1997，p.577-581)、听力(Nishi等，EMBO J.，16，1997，p.1858-1864)和许多另外的过程。Calo等(Br.J.Pharmacol.，129，2000，1261-1283)的概要概述了其中ORL1-受体起作用或很可能起作用的适应症或生物学过程。尤其提到的为：镇痛(analgesics)、摄食的刺激和调节、对μ-激动剂如吗啡的作用、戒断症状的治疗、降低阿片样物质的成瘾潜力、抗焦虑、运动活性的调节、记忆障碍、癫痫；神经递质释放的调节，特别是谷氨酸、5-羟色胺和多巴胺，以及因此导致的神经变性疾病；对心血管系统的影响、勃起的触发、利尿、抗尿钠排泄、电解质平衡、动脉血压、水分保持障碍、肠能动性(腹泻)、呼吸道的舒张、排尿反射(尿失禁)。也讨论了作为厌食药(anorectics)、镇痛药(也当与阿片样物质同时给药时)或促智药的激动剂或拮抗剂的使用。

与ORL1受体结合和活化或抑制它的化合物的可能的应用是相应不同的。此外，但是，阿片受体如μ-受体，还有这些阿片受体的其它亚型，即δ和κ，都在疼痛治疗领域和其它前述适应症中起着重要的作用。因此希望所述化合物对这些阿片受体也具有作用。

本发明的目标是提供作用于痛敏肽/ORL1受体系统的医药产品。

现在人们惊讶地发现，具有通式I的取代的吲哚衍生物作用于痛敏肽/ORL1受体系统，适于治疗疼痛、焦虑症和其它疾病。

因此，本发明提供了具有通式I的取代的吲哚衍生物。

其中

A和B相互独立，表示CH₂、C＝O或SO₂

X代表吲哚基，未取代或单-或多取代的；

T代表(CR^5a-cR^6a-c)_n，n＝1、2或3

Q代表(CR^7a-cR^8a-c)_m，m＝0、1、2或3

R¹和R²相互独立，表示C_1-3烷基或H或基团R¹和R²连同N原子形成环，并一起表示(CH₂)₃或(CH₂)₄；