[发明专利]纯化α-酮基酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种纯化下式的α-酮基酯的方法

背景技术

各种下列通式的α-酮基酯

其中R¹和R²如下述所定义，已描述在文献中。通常，这些化合物相当地不稳定且显示酮基/烯醇互变异构性。JP-A-2005336120和JP-A-2005325050描述α-酮基酯的制备及/或储存，然而烯醇型的形成被抑制。

α-酮基酯典型地通过将亲核剂加至1，2-二酯制得。该等反应披露于例如Creary，J.Org.Chem.1987，5026-5030，或于Rozen等人，Org.Chem.2001，496-500中。或者，α-酮基酯也可通过氧化α-羟基酯获得，例如根据WO2003/000638。

为了将亲核剂加至1，2-二酯，可使用的亲核剂(例如)为Grignard试剂或有机锂化合物。在此情形中，α-酮基酯可根据下列反应路线图制备，

其中R¹为烷基；R²、R²’为烷基或苯甲基；和M为Li、MgCl、MgBr或AlR¹₂。该方法的例子为通过草酸二甲酯与乙基氯化镁的反应制备2-氧代丁酸甲酯。2-氧代丁酸甲酯为制备更复杂的有机化合物(特别是医药产物)的重要结构单元。

在该加成反应中，下式的仲和叔醇，

通常以副产物形成，其中R¹为烷基，R²为烷基或苯甲基及R³为烷基或H。这些醇性副产物难以除去。特别是以工业规模，该醇不能以本领域中习知的方法除去。

此对于具有低分子量的α-酮基酯是特别地真实的，由于它们相当低的沸点，在其它方面非常适合于蒸馏纯化。因此，例如，2-氧代丁酸甲酯不能够通过蒸馏纯化，因为其不可能以此方式除去醇性副产物。

JP 09020723披露一种用于纯化α-酮基酯的方法。在此方法中，粗产物与强酸一起加热而造成任何所存在的副产物的分解。这引起部份的所要产物也被分解而致使获得较低产率的风险。

发明内容

因此，本发明的目的为提供一种用于纯化α-酮基酯的生态上和经济上有利的方法，该方法允许除去仲和叔醇且提供高产率的纯α-酮基酯。根据本发明的方法应特别适合以工业规模使用。

此目的通过如权利要求1所述的方法达成。根据本发明的方法允许下式的α-酮基酯的纯化，

其中R¹为具有1-5个碳原子的饱和烷基，及R²为具有1-5个碳原子的饱和烷基或为苯甲基。在此方法中，将得自α-酮基酯的制备的醇性副产物，即下式的仲和叔醇，

(III)，

其中R¹和R²如上述所定义和R³为氢或具有1-5个碳原子的饱和烷基，被除去。根据本发明的方法包含下列步骤：

(a)用羧酸酐和在过滤条件下基本上不溶解的酸处理欲纯化的式I的α-酮基酯，以酯化式III的仲和叔醇，

(b)过滤反应混合物以除去酸，及

(c)蒸馏以分离纯化的α-酮基酯。

术语“过滤条件”指在过滤期间，也就是在根据本发明方法的步骤(b)期间的主要外部条件。特别是有关进行过滤时的温度和压力。过滤条件进一步的特征在于过滤之前反应混合物所存在的成分，特别是任何所存在的溶剂。

根据下列反应路线图通过在酸性条件下用羧酸酐处理，仲和叔醇被转化成对应二酯。

相比之下，α-酮基酯对这些试剂是惰性的且保持不变。酯化作用在酸性条件下是有利的，特别是当欲除去叔醇时，因为这些是相对惰性的。酯化作用优选在保护气体下于20-100℃的温度，特别是在40-80℃，例如在约50℃，且在大气压力下进行。

在酯化之后，在过滤条件下基本上不溶解的酸通过过滤分离出来。这允许酸的迅速且便宜的除去，并代替会需要使用溶剂而因此导致额外费用的萃取。而且，过滤(特别是以工业规模)被认为比萃取简单很多且产物损失较少。最后同样重要的是，酸可以简单方式分离，且如果需要可再使用。

因为α-酮基酯和酯化仲和叔醇(也就是对应二酯)的沸点差异极大，不同的产物则可通过蒸馏分离，且α-酮基酯可以纯形式获得。