[发明专利]TOLL样受体3的选择性激动剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年2月15日提交的申请第6I/029,307号和2008年5月8日提交的申请第61/051,606号的权益。

技术领域

本发明涉及提供一种TOLL样受体3(TLR3)的激动剂，所述激动剂用作抗感染剂(例如，用于治疗或预防由至少一种或多种细菌、原生动物或病毒引起的感染)、抗增殖剂(例如用于至少治疗包括病毒诱导的癌在内的癌)和/或免疫刺激剂(例如用于通过在使用或不使用预防接种时刺激免疫而治疗至少传染病或癌)。本发明还提供医学治疗方法和药物制备方法。

背景技术

如聚(I:C)(poly(I:C))等双链RNA已被用作TLR3激动剂。但其作为药物的有用性受其毒性限制。因此寻求改进的药物，所述改进药物可以通过特异性靶向TLR3、而不靶向属于该家族的其它受体而用作抗感染剂、抗增殖剂、和/或免疫刺激剂。例如，理想的药物会具有较高的治疗指数(例如产生毒性作用的剂量除以产生治疗作用的剂量之比，如LD₅₀除以ED₅₀)，以用于治疗初期感染或已建立的感染、治疗前癌性或癌性病况，而不会引起过度的由TLR3介导的促炎性响应。

双链核糖核酸(dsRNA)通过dsRNA依赖性细胞内抗病毒防御机制(包括2′，5′-寡腺苷酸合成酶/RNA酶L和p68蛋白激酶途径)触发先天性免疫(例如产生宿主防御)。但聚(I:C)还激活TLR3，并由此诱导促炎性趋化因子和细胞因子的分泌。参见WO2006/060513第3-4页。这会引发或增强有害的炎症过程，而不是选择性激活TLR3从而介导有益免疫的发展。据认为聚(I:C)引起与以下病况相关的坏死：炎症、系统性炎症反应综合征、感染相关的急性细胞因子风暴和诸如类风湿性关节炎和炎性肠病等慢性自身免疫疾病。WO2006/060513教导使用TLR3拮抗剂作为用于各种适应症的药物会是有益的。因此，令人惊奇的是，在本发明中发现了TLR3的选择性激动剂作为药物的应用。

来自Biopharma的poly(I:C₁₂U)是特别构造的dsRNA，其具有抗病毒性和免疫刺激性，但展示出较低的毒性。poly(I:C₁₂U)通过多效活性(pleiotropic activities)抑制病毒和癌细胞生长：如同其它dsRNA分子那样，其调节2′，5′-寡腺苷酸合成酶/RNA酶L和p68蛋白激酶途径。本发明人现已发现，本发明的经特别构造的dsRNA通过充当TLR3的特异性激动剂而在体内介导其效应。令人惊奇的是，与仅对特定微生物有效的其它化学治疗剂(例如，抗细菌的青霉素、抗疱疹的碘苷和抗疟疾的氯喹)不同，本发明教导指出，聚(I:C_11-14U)作为通过直接作用于免疫系统而对治疗细菌、病毒和原生动物有效的抗微生物化学治疗剂上具有广泛应用。施用聚(I:C_11-14U)避免了对于聚(I:C)观察到的副作用，例如引发或增强有害炎症过程。

本发明的目的在于为需要抗感染剂、抗增殖剂和/或免疫刺激剂的患者提供治疗。与聚(I:C)相比，本发明特别构造的dsRNA是TLR3的更具有选择性的激动剂，虽然这两种双链RNA结构相似。由此对选择性TLR3激动剂的长期以来的需要得到解决。本发明还提供了用于治疗受试对象的方法和药物(特别是涉及传染病、细胞增殖和/或预防接种的药物)的制备方法。以下描述其它目的和优点。

发明内容

本发明可用于治疗罹患初期或已建立的微生物感染、特征在于异常细胞增殖(例如赘生物或肿瘤)的病理性状况的受试对象(例如，人类或动物)，或用作免疫刺激剂以治疗受试对象的由感染、异常细胞增殖或者因自身免疫或神经退行性变所致细胞损伤中的至少一者引起的疾病或病况。优选的是，所用的错配双链核糖核酸(dsRNA)的量足以结合受试对象免疫细胞上的TOLL样受体3(TLR3)。可以由此触发先天性免疫或适应性免疫。具体而言，可以使用特别构造的dsRNA来激活TLR3而不会激活诸如TLR4等其它Toll样受体或诸如RIG-I或mda-5等RNA解旋酶，或不会引起如采用非选择性TLR3激动剂聚(I:C)所看到的过度的促炎性响应。