[发明专利]钌化合物和组合物

说明书

与相关申请的交叉引用

本申请要求2008年2月8日提交的美国临时专利申请系列号No.61/063,977的优先权益，所述临时专利申请在此引为参考。

技术领域

本发明涉及钌化合物和组合物以及通过中子轰击进行改变以产生人造钌的锝化合物和组合物，更具体来说涉及二钌/二钌(diRu/diRu)聚合物分子加成物，它们在通常与恶性癌症有关的一系列诱变事件过程中抑制细胞线粒体电子传递机制。向氧气剥夺环境提供以电化学方式产生的氧，能够有效治疗癌性状态，无论是转移的还是固定的。

本发明还涉及包含本发明的钌化合物和改变成人造钌的锝化合物的药物组合物，以及预防或治疗癌症的方法，所述方法包括单独或与治疗癌症或癌症相关疾病的其他组合物一起，给药治疗有效量的本发明的药物组合物。

背景技术

癌症不仅仅是一种疾病，而是一大类几乎一百种疾病。它的两个主要特征是细胞在人体中不受控制的生长和这些细胞从原初位点迁移并扩散到远端位点的能力。如果扩散不被控制，癌症能够导致死亡。

在美国，每四例死亡中有一例是由于癌症导致。癌症在美国是仅次于心脏病的死亡原因。每年约有一百二十万美国人被诊断患有癌症；每年死于癌症的人超过五十万。癌症能攻击任何人。因为癌症的发生率随着个体的年龄而增加，因此大多数病例发现在成年人、中年人或老年人中。所有癌症中有60％是在年龄超过65岁的人中诊断到的。最常见的癌症是皮肤癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌(在女性中)和前列腺癌(在男性中)。此外，肾脏、卵巢、子宫、胰腺、膀胱、直肠的癌症和血液和淋巴结的癌症(白血病和淋巴瘤)，也被包括在影响美国人最多的12种主要癌症中。

根据定义，癌症是基因的疾病。基因是一小部分DNA，DNA是细胞的主控分子。基因制造“蛋白”，蛋白是细胞最终的劳动者。正是这些蛋白使我们的身体能够执行所有允许我们呼吸、思考、移动等的大量过程。在人的整个生命中，它们体内的细胞不断生长、分裂并自我更新。许多基因产生的蛋白参与细胞生长和分裂过程的控制。DNA分子的改变(突变)可能破坏基因并产生有缺陷的蛋白。这使得细胞变得异常并失去其对生长的限制。异常细胞开始不受控制地分裂，并最终形成被称为“肿瘤”或赘生物(癌的医学术语，意为“新生物”)的新生物。

在健康个体中，免疫系统能够识别赘生性细胞，并在它们有机会分裂之前破坏它们。但是，经常突变的细胞逃脱免疫检测并存活，变成恶性肿瘤或癌。肿瘤有三种类型，良性、癌前和恶性。良性肿瘤不被当作癌。它生长缓慢，不扩散或不侵入周围组织，并且一旦被移除后通常不复发。另一方面，癌前和/或恶性肿瘤无论从哪点看都是癌。它侵入周围组织并扩散到身体的其他部分。如果癌细胞已经扩散到周围组织，那么即使在恶性肿瘤被移除后，它一般也会复发。

存在许多治疗癌症的药物和疗法，但是因为存在如此多的不同癌症类型，治疗癌症面临许多挑战。治疗癌症中的一个挑战是开发靶向癌细胞、同时使非癌细胞不受显著影响的药物和/或疗法。另一个挑战是提供一旦靶向后有效杀死癌细胞而对癌细胞周围的环境无毒的强效药物。另外一个挑战是提供能够进入癌细胞的细胞内环境以便使癌细胞的增殖停止并杀死现有癌细胞的药物。

多年来，改进药物和其他药剂向靶细胞和靶组织的递送，是相当多研究的焦点。尽管已做出许多努力，尝试开发在体内和体外将生物活性分子输入细胞的有效方法，但没有一种方法被证明是完全令人满意的。优化药物与其分子内靶的结合、同时使药物向例如邻近细胞的细胞内重新分布最小化，通常是困难的和无效的。

大多数目前非肠道给药于患者的药剂不是定向的，导致将药剂系统递送到身体的细胞和组织中，而在那里药剂不是必需的并经常是不需要的。这可能引起不利的药物副作用，并且经常限制了可以给药的药物(例如糖皮质激素和其他抗炎药)的剂量。相比而言，尽管药物的口服给药一般被认为是方便和经济的给药方法，但口服给药可以引起(a)药物通过细胞和组织屏障例如血/脑屏障、上皮、细胞膜被摄取，导致不想要的系统性分布，或(b)药物临时驻留在胃肠道中。因此，主要目标是开发用于将药剂特异性靶向细胞和组织的方法。这种疗法的益处包括避免了这种药剂不适当地递送到其他的细胞和组织、例如未感染细胞，导致对未感染细胞和组织的毒性损伤的普遍生理效应。