[发明专利]具有减少的醇相互作用的滥用抗性的熔体挤出制剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于经口施用的组合物。本发明优选地包含至少一种滥用抗性的药物递送组合物，其用于递送在醇中具有剂量倾倒(dosedumping)潜力的药物，制备这些剂型的有关方法，和治疗有此需要的患者的方法，其包含给所述患者施用本发明的组合物。

背景技术

受控的或修饰的释放制剂具有不同的优点，例如增强的患者顺应性(这是由于减少的给药频率)和减少的副作用(这是由于减少的药物血浆水平的波动)。这伴有警告，即受控的/修饰的释放制剂含有比它的立即释放对应物更高量的活性药物。如果制剂的受控释放部分可以被容易地打破，那么最终的结果是向活性药物的暴露的潜在增加和可能的安全担忧。伴随摄入乙醇对药物从修饰的释放经口制剂体内释放的潜在影响，近年来已经日益受到关注。这已经由近来的下述临床发现引起，即醇的共摄入导致来自Palladone^TM的氢吗啡酮的潜在严重的剂量倾倒，所述Palladone^TM是控释胶囊剂型(FDA警示(FDA Alert)，2005年7月)。世界卫生组织估计，全球有约20亿人喝酒(WHO报告(WHO Report)，2004)。由于醇是社会上最接受的、广泛使用的且容易得到的药物之一，所以药物相互作用的可能性是迫切的。为了提高安全性和规避故意干预(intentional tampering)(例如将控释片剂溶于乙醇中来提取药物)，这样的制剂的修饰释放级分在乙醇中溶解的减少可能是有益的。

因此，需要开发在醇中具有减少的剂量倾倒潜力的新制剂。

附图说明

图1.来自形式A(熔体挤出的(melt extruded))的维拉帕米释放随时间(小时)过去的溶解概况(平均溶解％[±SD])，具有递增的乙醇浓度。

图2.来自形式B(SR)的维拉帕米释放随时间(小时)过去的溶解概况(平均溶解％[±SD])，具有递增的乙醇浓度。

图3.来自形式C(SR)的维拉帕米释放随时间(小时)过去的溶解概况(平均溶解％[±SD])，具有递增的乙醇浓度。

图4.来自形式D(SR)的维拉帕米释放随时间(小时)过去的溶解概况(平均溶解％[±SD])，具有递增的乙醇浓度。

发明内容

在一个优选的实施方案中，可以生产当与乙醇伴随使用时具有减少的或有限的剂量倾倒效应的维拉帕米和其它控释制剂。优选的实施方案包括熔体挤出的持续释放制剂。本发明的一个优选的实施方案提供了具有减少的药物-醇相互作用的熔体挤出剂型，其包含：(a)滥用有关的药物或在醇中具有剂量倾倒潜力的药物；和(b)具有选自下述单体的聚合物、共聚物或其组合的基质：纤维素醚、纤维素酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和藻酸钠。预期这样的熔体挤出的基质的应用提供具有减少的药物-醇相互作用的剂型。优选地，所述基质包含羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素和藻酸钠的聚合物和共聚物。也优选地，所述药物是维拉帕米、γ-羟基丁酸酯或氟硝西泮的盐或酯。更优选地，所述羟烷基纤维素是羟丙基纤维素，和/或所述羟烷基烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。在最优选的实施方案中，所述药物是维拉帕米的盐或酯。该药物可以包含1mg-1000mg的维拉帕米的盐或酯。

本发明的另一个实施方案提供了含有1-1000mg维拉帕米的维拉帕米熔体挤出制剂，其中使用美国药典(USP)溶解方法，所述剂型中低于40％的维拉帕米溶于40％乙醇溶液中。此外，在该制剂中，来自该剂型的维拉帕米在5％或40％乙醇中的8小时溶解概况与来自该剂型的维拉帕米在0％乙醇中的8小时溶解概况没有差异。最优选地，在所有这些制剂中，药物包含240mg维拉帕米的盐或酯。此外，无需其它过度的实验，可以确定在这些制剂中，减少的体外药物醇相互作用与减少的体内药物醇相互作用有关。

本发明的另一个实施方案提供了治疗有此需要的人患者的方法，其包含给所述人患者经口施用上述的任意剂型。

本领域技术人员在阅读下文更完整地描述的本发明的方法和其中使用的组合物的细节后，将明白本发明的这些和其它目的、优点和特征。

具体实施方式