[发明专利]催化不对称氢化

说明书

本发明涉及改进的用于不对称氢化的催化方法。具体地，本发明涉及制备用于多巴胺-β-羟化酶的外周选择性抑制剂的合成的中间体的方法，所述方法包括催化不对称氢化。本发明还涉及用于所述氢化的有利配体和引入有所述配体的新型催化剂。

(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(以下的式1的化合物)是有效的、无毒的DβH外周选择性抑制剂，其可以用于治疗某些心血管病症。化合物1和其制备方法公开在WO2004/033447中

WO2004/033447中公开的方法包括(R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基胺盐酸盐((R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基胺的结构如以下化合物2所示)、[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氧代丁基]氨基甲酸叔丁基酯和硫氰酸钾的反应。

(R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基胺(化合物2)是合成化合物1的关键中间体。胺所连接的碳原子处的立体化学导致了化合物1的立体化学，所以化合物2尽可能地以纯的形式存在是有利的。换句话说，化合物2的R对映体应处于主导地位，很少或没有S对映体存在。这样，用于制备化合物2的方法将有利地以尽可能高的对映体过量产生化合物2。

现在已经发现了用于制备例如式2化合物的前体的有利方法。所述方法包括对应的烯-氨基甲酸酯(ene-carbamate)的催化的不对称氢化，所述氢化使用包含具有下式的手性配体的过渡金属络合物，其中p为1-6且Ar指芳基

在EP1214328A中描述了这样的配体和它们的制备方法。这些方法也可以用于制备类似的、用于制备多巴胺-β-羟化酶的其他外周选择性抑制剂的前体。所述催化剂是特别有利的，因为它在所述不对称氢化反应中显示高的活性和选择性。当在酸添加物的存在下进行所述氢化时，活性和选择性的水平还显示出有所提高。而且，已经表明，当大规模实施氢化时，所述催化剂是高效的，这使得所述催化剂非常适于工业用途。更具体地，已经发现，在一个实施方案中，用950g底物和4000∶1的底物/催化剂的比率，获得的期望的手性产物具有大于99.9％的手性纯度和90％收率。还发现，在一个实施方案中，用5000g底物和3000∶1的底物/催化剂的比率，随后从IPA和水中重结晶，得到了的旋光纯度大于99％、化学纯度大于99％的期望的手性产物，且收率为88％。

根据本发明的第一个方面，提供用于制备式A的化合物的S或R对映体的方法，

所述方法包括使式B的化合物在手性过渡金属催化剂和氢源的存在下进行不对称氢化，

其中：X为CH₂、氧或硫，R₁、R₂和R₃为相同的或不同的，且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R₄为烷基或芳基，其中所述过渡金属催化剂包含具有下式的手性配体

其中p为1-6，且Ar指芳基，其中：术语烷基指直链或支链的、含有1-6个碳原子、任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代的烃链；术语芳基指任选地被烷氧基、卤素或硝基取代的芳族或杂芳族基团；且术语卤素指氟、氯、溴或碘。在一个实施方案中，术语芳基可以指含有4-8个碳并任选地包含1-3个杂原子的芳族环。适当地，芳基指苯基或萘基。

本发明的方法中使用的手性配体来自已知的名称为“TunePhos”的一系列配体。在整个说明书中，提到该“TunePhos”系列配体时，是指具有以上定义的化学式的手性配体。化合物B可以被称为烯-氨基甲酸酯。

在一个实施方案中，所述氢源为氢气。

在一个实施方案中，X为O。在另一个实施方案中，R₁、R₂和R₃中的至少一个为卤素，优选氟。优选地，R₁、R₂和R₃中的两个为卤素，优选氟，且R₁、R₂和R₃中的另一个为氢。

适当地，化合物A具有下式：