[发明专利]包含弱碱性药物以及有机酸的给药系统

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2008年3月12日提交的美国临时申请号61/035,840，以及于2008年9月12日提交的美国申请号12/209,285的优先权，出于所有的目的将这些文件通过引用以全文结合在此。

发明背景

为了产生一种希望的药理学作用，必须使药物在体内在它的作用位点上以适当的浓度可用。这种有效性受多种因素影响，这些因素包括：给予药物的量、药物吸收的速率、在组织中的分配(结合或定位)、药物代谢、以及从体内消除。

对于口服给予药物剂型，在胃肠道内发生药物吸收。在通过胃肠道期间，药物应该从该剂型释放并且在位于或邻近所希望的吸收位点处在溶液中可以得到。该药物从一种剂型释放并且进入溶液中的速率对于药物吸收的动力学是重要的。使该剂型并且因此该药物在该通过期间经受pH的改变，例如从约pH 1.2(在禁食期间-但在食物消耗后胃的pH增加到高至4.0)变到在消化道的其他部分中(胆汁pH：7.0-7.4以及肠pH：5到7)约7.4。此外，在消化道的不同部分中该剂型的通过时间可以取决于该剂型的大小以及占优势的局部条件而显著地改变。影响药物吸收的其他因素包括该药物物质本身的物理化学特性例如它的pKa、溶解度、结晶能、以及比表面积，连同胃肠道本身的特征，例如管腔成分的特性(pH、表面张力、体积、搅拌以及缓冲能力)以及在摄入食物后发生的改变。结果，经常难以按恒定的速率实现药物释放。

常规的口服剂型经常被配制成“立即释放”剂型，其中给予后在非常短的时间例如数分钟内该药物基本上的全部剂量从该剂型中释放。结果，该药物的血浆浓度典型地快速升高到一个峰值浓度并且随后因为该药物在组织中被吸收、代谢掉、和/或排泄掉而该浓度降低。由于一种药物的具体的物理以及代谢特性，血浆浓度总体上对该具体药物是特征性的。总体而言，在血浆药物浓度上升、达到峰值并且下降的某部分时段内，即，当该药物的血浆浓度达到或超过临床疗效所要求的浓度时，该药物提供它的治疗效果。如果血浆浓度太高，可能发生不希望的副作用，并且当该药物的血浆浓度下降到低于临床上有效的水平时，治疗效果消失。

因此，为了提供临床疗效同时将副作用减到最小，可能必需的是给予多剂量的一种立即释放的剂型以便在所要求的时期内保持临床有效的血浆水平，而同时将由于过量的血浆水平导致的副作用减到最小。

已经开发了持续或延长释放的剂型以将所给予的剂量的数目减到最小，从而治疗一种具体的病症。与立即释放的剂型相比，持续释放的剂型总体上释放该药物持续一段延长的时期。有多种已经开发的不同类型的口服剂型，包括多种扩散系统(如储存装置和基体装置)、多种溶解系统(例如，胶囊化的溶解系统，包括，例如“微型时间药丸(tiny time pill)，以及多种基体溶解系统、多种组合的扩散/溶解系统、多种渗透系统以及多种离子交换树脂系统，如在Remington′s Pharmaceutical Sciences，1990年版，1682至1685页中所说明。

碱性以及酸性药物展示出在生理pH范围内改变超过2个数量级的pH-依赖性溶解度曲线。例如，弱碱性5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂盐酸昂丹司琼可任意地溶于低pH的胃液中，但它实际上在pH＞6时是不可溶的。所以，常规的每天一次的给药系统例如包含一种或多种控制溶解速率的聚合物或疏水蜡类基质的片剂配制品、膜包被的整体的或多颗粒的剂型在肠道的相对高的pH环境中不能释放昂丹司琼，并且因此不适合于每天一次给药。

已经使用有机酸来改进生物利用率，以减少受试者之间以及受试者内部的差异性，并且将食物对弱碱性药物的作用减到最小。在该文献中还描述了包含弱碱性药物的多颗粒剂型从而提供延长释放曲线。典型地是通过将该药物与一种或多种有机酸一起进行制粒或成层，并且然后将得到的颗粒用一种延长释放的包衣进行包被而获得这些剂型。然而，此类剂型不适合于每天一次给药，因为它们不能维持该药的足够高的血浆浓度，至少部分是因为有机酸的释放未被足够地延长以提供该弱碱性药物的增强的溶解。此外，在这些组合物中，在处理以及储存期间这些弱碱性药物可以与有机酸形成不同水平的盐，这可能影响药物释放特性。

发明概述

本发明的药物组合物对于弱碱性的、溶解性差的药物提供了改进的药物释放曲线，适合于每天一次给药。本发明的药物组合物提供了在胃肠道中快速释放药物的一个快速释放(RR)颗粒的群，与经延长的时段提供该药物的临床有效的血浆水平的一个定时脉冲释放(TPR)颗粒的群相结合，适合于每天一次给药。