[发明专利]改善的抗癌治疗

说明书

技术领域

本发明涉及阿普立定(aplidine)和其它的抗癌药的组合，特别地其它的抗癌药选自索拉非尼、舒尼替尼和西罗莫司脂化物(temsirolimus)，并且本发明涉及该组合治疗癌症中的用途。

发明背景

当身体的一部分的细胞开始失去控制地生长时，癌症就产生了。虽然有许多种癌症，但是它们全都是由异常细胞的不受控制的生长所引发的。癌细胞能够侵入邻近的组织，并能够通过血流和淋巴系统蔓延至身体的其它部分。癌症有几种主要类型。上皮癌是一种产生于上皮细胞的恶性肿瘤，其不受控制的和渐进的异常生长。上皮细胞覆盖身体的内外表面，包括器官，血管膜(lining of vessels)和其他的小腔。肉瘤是产生于骨、软骨、脂肪、肌肉、血管或其它的结缔组织或支持组织中的细胞的癌。白血病是产生于血液形成组织例如骨髓的癌，导致大量的异常的血细胞产生并进入血流。淋巴瘤和多发性骨髓瘤是产生于免疫系统的细胞的癌。

此外，癌症具有扩散性，倾向于渗入到周围组织并引起转移。它能够直接地扩散到周围组织，也可以通过淋巴和循环系统扩散至身体的其他部分。

对于癌症有许多治疗方法，包括对局部病灶的手术和放射疗法，以及化疗。然而，现有的治疗方法对于许多癌症类型的效力是有限的，需要表现临床受益的新的、改进形式的疗法。对于患有晚期和/或转移性的疾病的患者尤其如此，并且对于以前曾经用已有疗法治疗过的复发进行性疾病的患者也是如此，在这些病人中，由于获得了耐药性或由于相关毒性而导致的治疗实施的限制，已有治疗通常没有效果或无法忍受。

自从20世纪50年代，在癌症的化学治疗的管理上已经取得了显著的进步。令人遗憾地，所有癌症患者中50％以上对最初的治疗没有响应，或者在对疗法初始响应后经历复发，并且最终死于进行性转移疾病。因此，目前致力于设计和发现新的抗癌试剂是非常重要的。

经典形式的化疗主要集中在通过靶向常规细胞的代谢过程来杀死迅速增殖的癌细胞，所述代谢过程包含DNA、RNA和蛋白质生物合成。化疗药物根据它们如何影响癌细胞内特定的化学物质、该药物干扰了何种细胞的活性或过程和该药物影响了细胞周期的哪个特定的阶段而被分成几个组。最常用的化疗药物的类型包括：DNA-烷基化药物(如环磷酰胺、异环磷酰胺、顺铂、卡铂、氮烯唑胺)，抗代谢物(5-氟尿嘧啶、卡培他滨、6-巯基嘌呤、氨甲蝶呤、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨)，有丝分裂抑制剂(如紫杉醇、多西紫杉醇、长春花碱、长春新碱)，蒽环类抗生素(如柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌)，拓扑异构酶I和II抑制剂(如托泊替康、依立替康、依托泊苷、替尼泊苷)，和激素治疗(如它莫西芬、氟他胺)。

理想抗肿瘤药物可以选择性地杀死癌细胞，同时针对非癌细胞相对于其毒性具有一个广义指数，并且即使在长时间暴露于药物之后，也可以保持它对于癌细胞的效力。令人遗憾地，用已知的试剂的现有的化疗都不具有理想的性质。大部分的具有非常窄的治疗指数，此外，暴露于稍低于致死浓度的化疗药物中的癌细胞可能形成对类似试剂的耐药性，并常常形成对几种其它的抗肿瘤试剂的交叉耐药性。

阿普立定(脱氢膜海鞘素B)是环状缩酚肽，它是从地中海海洋被囊动物Aplidium albicans中分离出来的，并且是WO 91/04985的主题。其涉及已知为膜海鞘素的化合物，并具有以下结构：

关于阿普立定、其应用、制剂和合成的更多的信息可见于专利申请WO91/04985、WO 99/42125、WO 01/35974、WO 01/76616、WO 2004/084812、WO 02/30441、WO 02/02596、WO 03/33013、WO 2004/080477、WO2004/080421、WO 2007/101235、WO 2008/135793和PCT/EP2008/064117。通过具体引用，我们将这些专利申请文本的内容并入本文。

在动物临床前研究和人临床I期研究中，阿普立定都已经显示具有针对广谱的肿瘤类型包括白血病和淋巴瘤的潜在的细胞毒性。例如参见：

Faircloth，G.等.：″Dehydrodidemnin B(DDB)a new marine derived anticancer agent with activity against experimental tumour models″，9thNCI-EORTC Symp.New Drugs Cancer Ther.(March 12-15，Amsterdam)1996，Abst 111；