[发明专利]硫酰胺衍生物的制备

说明书

技术领域

本发明涉及硫酰胺衍生物的全新制备方法，这些硫酰胺衍生物可用于癫痫和相关疾病的治疗。

背景技术

癫痫是指人由于慢性、潜在的过程而引发周期性疾病发作的症状。由于存在许多癫痫形式和原因，因此癫痫指的是临床表现而不是单一疾病。据估计，如果用癫痫定义两次或多次疾病的无端发作，则癫痫在全球不同人群中的发病率约为0.3％至0.5％，癫痫的患病率估计为每1000人中5至10人。

评估和处理癫痫患者的必需步骤是确定已发生癫痫的类型。区分不同类型癫痫的主要特征是癫痫发作是部分性(与局灶性同义)的还是全身性的。

部分性发作是癫痫发作局限于大脑皮质分立区域的状况。如果癫痫发作期间意识完全清醒，临床表现被认为相对简单，则称为简单部分性发作癫痫。如果意识有障碍，则称为复杂部分性发作癫痫。重要的附加亚型包括开始时为部分性发作，然后传播扩散至整个皮质的状况，这被称为部分性发作继发的全身性发作癫痫。

全身性发作涉及以双侧对称方式同时扩散至大脑区域。失神性癫痫或癫痫小发作的特征在于突然、短暂意识丧失而姿态不失控。非典型的失神性癫痫通常包括长时间持续意识丧失、较少突然发作和停止，以及更多可能包括局灶性或侧向特征的明显运动体征。全身强直性阵挛或癫痫大发作是全身性癫痫的主要类型，其特征在于无预兆的突然发作。癫痫的初始阶段常为肌肉强直性收缩、呼吸障碍、交感神经紧张显著增加导致的心律加快、血压上升和瞳孔放大。10-20秒后，癫痫的强直期通常演变为阵挛期，阵挛期由肌肉放松周期叠加至强直肌肉收缩周期而形成。放松周期逐渐增加直至发作期结束，发作期通常持续不超过1分钟。后发作期的特征在于无响应、肌肉松弛和过量分泌唾液(可导致喘鸣性呼吸和局部气道受阻)。失张力性癫痫的特征在于姿势肌张力突然丧失持续1-2秒。意识短暂受损，但常不存在发作后神智混乱。肌阵挛性癫痫的特征在于突然和短暂的肌肉收缩，其中肌肉收缩可能涉及身体某一部分或全身。

McComsey，D.等人在2006年2月23日公布的美国专利公布US2006/0041008A1中公开了可用于治疗癫痫和相关疾病的硫酰胺衍生物，并公开了硫酰胺的制备方法。但仍需要一种适合大规模制备原料的方法，以用于硫酰胺衍生化合物的商业制备。

发明内容

本发明涉及式(I-A)的化合物或其可药用的盐的制备方法，

其中

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

a为1至2的整数；

选自

其中b为0至4的整数；并且其中c为0至2的整数；并且其中每个R⁵均独立地选自卤素、低级烷基和硝基；

条件是，当

为

时，则a为1；

所述方法包括：

将式(X)的化合物(其中Q¹为三氟甲磺酸基)与式(XI)的化合物(其中PG¹为氢或氮保护基团，并且其中M¹为氢)在碱存在的条件下在有机溶剂中反应，生成相应的式(XII)的化合物；

或将式(X)的化合物(其中Q¹为三氟甲磺酸基)与式(XI)的化合物(其中PG¹为氮保护基团，并且其中M¹为金属阳离子或叔铵阳离子)在有机溶剂中反应，生成相应的式(XII)的化合物。

将式(XII)的化合物去保护，生成相应的式(I-A)的化合物。

在一个实施例中，本发明涉及式(I-S)的化合物或其可药用的盐的制备方法，

也称为N-[[(2S)-6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-基]甲基]-磺酰胺；

所述方法包括：

将式(X-S)的化合物(其中Q¹为三氟甲磺酸基)与式(XI-S)的化合物(其中PG¹为氢或氮保护基团，并且其中M¹为氢)在碱存在的条件下在有机溶剂中反应，生成相应的式(XI I-S)的化合物；

或将式(X-S)的化合物(其中Q¹为三氟甲磺酸基)与式(XI-S)的化合物(其中PG¹为氮保护基团，并且其中M¹为金属阳离子或叔铵阳离子)在有机溶剂中反应，生成相应的式(XII-S)的化合物。