[发明专利]用于难溶性药物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有改善的溶解特性的药物组合物。更具体地讲，本发明涉及一种快速释放药物组合物，其含有具有难溶的活性药物成分、无定形的载体和表面活性剂的固体分散体系。

背景技术

虽然药物可以以多种方式给药，但是给药容易意味着口服药物释放是优选的给药途经。固体口服剂型是尤其优选的，因为剂型可提供更大的药物稳定性、更精确的剂量和更容易的生产。然而，为了有效的治疗，口服剂型必须产生有效的和可再现的给药后体内血浆浓度。该口服剂型必须容易地释放药物，用于其吸附。

大多数新的药物是水难溶性的，并且因此在口服后不能被很好地吸收。另外，大多数药物的吸收发生在上部小肠中，并且在回肠之后被大大地减少，这意味着吸收窗较小。在制药工业中，当前的挑战之一是开发提高药物生物利用率的策略，例如开发快速释放剂型以其确保药物在摄取所要求的短时间内被释放，或者通过改善药物溶解度来实现。

这样的一个策略是开发固体分散体系。固体分散体系能够被描述为活性药物成分(API)在亲水性载体中的分子混合物，其中载体分子与API分子互相作用，以使后者被分布在载体分子中间。在固体分散体系中，由于在载体中的压力溶解作用，API处于过饱和状态。

最初，第一代固体分散体系使用晶体载体。在该分散体系中，API分子或者通过代替晶格中的一些载体分子、或者通过在不影响晶格结构的情况下插入在载体分子中间而被并入载体晶格中。然而，此后开发使用的无定形载体，由于较低的热力学稳定性，其能够由分散体系更快速地释放药物。

虽然这样的固体分散体系一般导致极大提高的API溶解度，但仍存在一些问题。一个问题是API的稳定性，因为在加工或储存期间，无定形状态可能经受再结晶。许多种在固体分散体系中使用的多聚体会吸水，这可能导致相分离、晶体生长或者转化成更稳定的结晶状态。所有这些都会导致降低的溶解度和下降的溶解速率。

第三代固体分散体系涉及API在无定形载体和表面活性剂的混合物中的分散。这些分散体系的目的在于使得难溶药物的生物利用率最大化、以及通过克服药物再结晶的问题来提高药物稳定性。除了提高API溶解性之外，包含表面活性剂的意图是抑制沉淀和/或防止沉淀物细晶结块成大得多的疏水性颗粒。(Tanaka等，(2005)，新颖缓释体系的开发。具有尼伐地平固体分散颗粒的崩解控制基质片。Journal of Controlled Release.108(2-3)，386-395)。

本发明人发现，在固体分散体系中包含非常低水平的表面活性剂会导致非常难溶的药物的溶解度有大得惊人的提高。另外，本发明人发现，固体分散体系导致非常快速的药物释放。实际上，即使当被压制时，崩解剂在固体分散体系中的使用是不需要的，并且得到的溶解性非常好。该固体分散体系剂型还在长时间期间内保持物理学稳定，同时没有显著的药物再结晶。

发明内容

根据本发明的一个方面，提供了一种难溶的活性药物成分(API)的固体口服剂型，该口服剂型包含难溶API的固体分散体系、无定形载体和表面活性剂，其中，表面活性剂的含量是固体分散体系总重量的0.5-30％，并且至少API部分呈无定形形式。

优选剂型是快速释放剂型。快速释放组合物或者剂型尤其是快速溶解的剂型，也就是说，该剂型中，使用美国药典31中的装置I或II(参见美国药典31第<711>章-溶解性，第267-274页，2008，Rockville)测量时，超过85％的标示量的药物物质在小于1000mL体积的水、或列于下面的三个美国药典缓冲液之一中在60分钟内、优选在小于30分钟内溶解。

剂型还可以是缓释剂型，在该情况下，本发明提供了一种剂型，其中当与本技术领域相比时，更多的难溶API被释放。该情况下，当这样一种剂型被置于小于1000mL体积的水中时，超过85％的API在小于12小时例如小于10小时、小于8小时或小于6小时内溶解。

美国药典缓冲液：

盐酸缓冲液pH 1.2(美国药典31，NF28，2008，Rockville)

将50mL氯化钾溶液0.2M置于200mL容量瓶中，加入85mL的盐酸溶液0.2M，然后加水至额定体积。

醋酸缓冲溶液，pH 4.5(美国药典31，NF28，2008，Rockville)

将2.99g的醋酸钠NaC₂H₃O₂·3H₂O置于1000mL容量瓶中，加入14.0mL乙酸溶液2N，然后加水至额定体积，并且混匀。