[发明专利]角膜上皮屏障功能增强剂

说明书

技术领域

本发明涉及以PPARγ激动剂作为有效成分的角膜上皮屏障功能增强剂(膜上皮バリア機能亢進剤)。

背景技术

已知角膜是直径约1cm，厚度约1mm的透明无血管的组织，由角膜上皮和角膜基质构成，对于视功能有着重大的影响。

作为角膜上皮的重要功能，可举出在角膜的外界与角膜基质之间形成屏障。据报道，该角膜上皮的屏障功能是对存在于泪液中的物质或者细菌、真菌等病原体从角膜上皮向角膜基质的渗透进行控制的功能，糖尿病患者中，角膜上皮的屏障功能会降低，另外，随着年龄的增长，角膜上皮的屏障功能也会降低(非专利文献1、非专利文献2、非专利文献3)。认为该屏障功能降低时，则由于存在于眼表面的各种物质向角膜内无秩序地渗透，角膜的感觉神经受到刺激而成为眼不定陈诉症的原因。

另外，据报道，如果进行PPK(photorefractive keratectomy)、LASIR(laser in situ keratomileusis)等屈光矫正手术或白内障手术，则术后角膜上皮的屏障功能降低，各种病原体进入眼内成为感染症的原因(非专利文献4、非专利文献5)。进一步地，已知角膜上皮的屏障功能崩溃时，角膜上皮和泪液的相互作用中出现紊乱，因而实际视力(実用視力)降低。

另一方面，已知PPARγ分布于白色脂肪组织等能量蓄积脏器，并作用于脂肪细胞的分化或增殖。作为PPARγ激动剂，作为具有噻唑烷二酮骨架的化合物，已知例如5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮(来格列酮)、5-[4-[[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(DRF-2593)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(吡格列酮)、5-[对-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(罗格列酮)等，另外，作为非噻唑烷二酮骨架的化合物，已知例如N-[1-甲基-3-氧代-3-苯基-1(Z)-丙烯基]-O-[2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙基]-L-酪氨酸(GW-544)、N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸(BMS-298585)等。

据报道，PPARγ激动剂改善胰岛素抵抗性的糖尿病，且作为治疗糖尿病、高血糖症等胰岛素抵抗性导致的疾病、骨关节炎、风湿性关节炎等炎症疾病的治疗药有效(专利文献1)。另外，最近据报道，作为干眼病、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎等角结膜障碍的治疗剂也有效(专利文献2、专利文献3、专利文献4)。

然而，还没有对上述化合物的角膜上皮屏障功能增强作用进行研究的报告。对发挥PPARγ激动剂功能的化合物的对于角膜上皮的屏障功能的药理作用的研究成为非常有意义的课题。

专利文献1：日本特许第2976885号公报

专利文献2：日本特开2005-145961号公报

专利文献3：日本特开2005-162735号公报

专利文献4：日本特开2005-350451号公报

非专利文献1：The Cornea.Scientific Foundations and ClinicalPractice.Third Edition.(1994)25-46

非专利文献2：Cornea 1993；12(6)：493-499

非专利文献3：Cornea 2004；23(1)：35-37

非专利文献4：Journal of Refractive Surgery 1999；15(2suppl)：S221-S224

非专利文献5：International Ophthalmology 1995-1996；19(4)：225-233

发明内容

本发明人为了研究PPARγ激动剂与角膜上皮的屏障功能的关系，使用发挥PPARγ激动剂功能的化合物实施了角膜上皮的屏障功能增强实验，结果发现这些化合物显著地增强角膜上皮的屏障功能，从而实现了本发明。

即，本发明为

(1)含有PPARγ激动剂作为有效成分的角膜上皮屏障功能增强剂、

(2)含有PPARγ激动剂作为有效成分的角膜上皮屏障功能降低引起的眼部感染症的预防剂或治疗剂、

(3)含有PPARγ激动剂作为有效成分的角膜上皮屏障功能降低引起的眼不定陈诉症的改善剂，以及

(4)含有PPARγ激动剂作为有效成分的用于实际视力恢复的药剂。