[发明专利]葡糖激酶激活剂

说明书

发明背景

本发明的目的是找到具有有价值的性质的新的化合物，特别是能用于制备药物的那些化合物。

本发明涉及可用于治疗和/或预防由葡糖激酶活性不足介导的疾病、诸如糖尿病的化合物，以及制备此类化合物的方法。本发明还提供治疗以葡糖激酶活性激活不足为特征或者可通过激活葡糖激酶来治疗的疾病和病症的方法，其包括施用有效量的本发明的化合物。

因此，需要鉴定特异性激活、调控和/或调节葡糖激酶信号转导的小分子化合物，并且这也构成本发明的一个目的。此外，本发明的目的是制备用于预防和/或治疗I型、II型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病的新化合物。

我们出人意料地发现某些噻吩衍生物可激活葡糖激酶；因此，这些化合物特别适用于预防和治疗I型和II型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病。已发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质并且耐受性好。

具体而言，它们具有葡糖激酶激活作用。

因此，本发明涉及在所述疾病的治疗和/或预防中作为药物和/或药物活性成分的本发明的化合物、本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的应用以及治疗所述疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一种或多种本发明的化合物。

宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类特别是人类；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；狗；猫等。动物模型可用于实验研究，为治疗人类疾病提供模型。

糖尿病(DM)是一种通常与肥胖症有关的进行性疾病，其特征是胰岛素不足或胰岛素耐受或者两者兼有。空腹和餐后血糖水平升高，患者容易发生导致失明、肾衰竭、心脏病、中风和截肢的急性和慢性(微血管和大血管)并发症。已证明改善血糖控制可降低这些并发症的风险。由于糖尿病的进行性特征，有必要采取跟进变化的治疗策略以保持血糖控制。糖尿病分两型：I型或青少年糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)；II型或成年发病型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。I型糖尿病患者由于合成和分泌胰岛素的胰腺β细胞受到免疫学破坏而发生胰岛素绝对不足。II型糖尿病的病因学更为复杂，其特征是胰岛素相对不足、胰岛素作用下降和胰岛素耐受。早发型NIDDM或青少年发病的成年型糖尿病(MODY)与中年发病的最常见型NIDDM有很多相同特征(Rotter等1990)。已清晰地观察到MODY的遗传模式(常染色体显性遗传)。在MODY家族中至少已经鉴别出三个不同的突变(Bell等1996)。葡糖激酶(GK)突变与人类糖尿病(MODY-2)的关联、转基因小鼠和基因敲除小鼠中葡萄糖代谢的改变都已证明GK在葡萄糖稳态中的重要性(Froguel等2003；Bali等1995，Postic等1999)。

GK也被称为己糖激酶IV或D，是将葡萄糖代谢为葡萄糖6-磷酸的四种己糖激酶同工酶之一[Wilson，2004]。已知GK在神经细胞/神经内分泌细胞、肝细胞和胰腺细胞中表达，在全身稳态中发挥中心作用[Matschinsky等1996；2004]。GK作为控制血浆葡萄糖稳态的葡萄糖传感因子，通过增强胰腺β细胞分泌胰岛素和肝脏的葡萄糖代谢以及通过增加L细胞的GLP1分泌发挥其重要作用。下丘脑弓状核(ARC)中感受葡萄糖的β细胞可能依赖于GK来检测葡萄糖水平升高然后促进葡萄糖诱导的胰岛素分泌。多重的作用机理表明GK激活剂将通过改善全身总体葡萄糖感知水平而在糖尿病和肥胖症患者中发挥其生物学作用，这引出了增强GK活性将是治疗代谢病症的新策略的合理期待。预期GK激活剂将使胰腺激素和增泌素的分泌恢复正常并同时抑制肝脏葡萄糖生成而不诱发严重的低血糖。

参考文献

Wilson JE：The hexokinase gene family.在Glucokinase and GlycemicDisease：From Basics to Novel Therapeutics中.(己糖激酶基因家族。在《葡糖激酶和血糖疾病：从基础到新型疗法》中)Front Diabetes.第16卷.

Matschinsky FM，Magnuson MA编辑，巴塞尔，Karger，2004

Matschinsky，F.M.Diabetes 1996，45，223-41。

Matschinsky F.M.；Magnuson M.A编辑，Glucokinase and Glycemic

Disease：From bsics to Novel Therapeutics.(《葡糖激酶和血糖疾病：从基础到新型疗法》)巴塞尔：Karger，2004