[发明专利]治疗血栓栓塞疾病的方法

说明书

技术领域

本发明涉及使用血小板收缩性抑制剂溶解血栓的方法。更特别地，本发明涉及血小板收缩性抑制剂联合一种或多种血栓溶解剂和可选地一种或多种抗凝剂在抑制发展中的血栓的血小板收缩和凝固中的用途。

背景技术

血栓形成可以分为两个时间上(temporally)不同的时期。第一个时期是形成初级止血栓子，其由聚集的血小板组成，不依赖纤维蛋白的产生而形成。然后当纤维蛋白聚合物被包裹在发展中的血栓中而物理性地稳定血小板栓子时，所述初级血小板栓子(或血栓)在次级止血时期凝固。在止血栓子发展的过程中，血小板经历了一系列复杂的形态的和功能的反应，其需要广泛地重塑肌动蛋白细胞骨架。这些细胞骨架的改变对于正常的血小板止血功能是必不可少的并且受控于复杂的信号蛋白、结构蛋白和调控蛋白的网络。

基于肌动蛋白的血小板的细胞骨架可以分为两个不同的功能性结构：(i)富含血影蛋白的膜骨架；衬于内层原生质膜内，和(ii)细胞骨架；由细胞中心至表面膜辐射的长肌动蛋白丝构成。所述膜骨架主要用于维持表面膜的结构和完整性，而细胞骨架，通过其连接至肌球蛋白，主要产生细胞内的收缩力。收缩力的内部产生在调节血小板形状改变¹和促进颗粒分泌²中起作用，而收缩力的外部传送对于发生在次级止血时期过程中的纤维蛋白凝块回缩³是重要的。

血小板的收缩性需要肌球蛋白轻链(MLC)的磷酸化，所述磷酸化在肌球蛋白轻链激酶(MLCK)和肌球蛋白磷酸酶(mPP)的双重控制下。在血小板中，钙似乎是收缩力产生的主要调节剂，因为已经发现Rho激酶的抑制对纤维蛋白凝块回缩时期的影响极小⁴并且只在限制细胞溶质钙流的实验条件下抑制血小板形状的改变。

在血栓形成的第二个阶段，血小板-纤维蛋白复合物经历回缩(称为“纤维蛋白凝块回缩”时期)，其用于帮助稳定血栓。Rho激酶在血栓的最初发展过程中起调节血小板-血小板粘附接触稳定性的作用，因为抑制Rho激酶破坏剪切场中的血小板-基质的稳定性和血小板-血小板相互作用⁵，造成血栓生长中的主要缺陷⁶。

对具有靶向去除血小板中的肌球蛋白IIA的小鼠的研究已经证实了支持血小板止血功能的血小板收缩机制的重要性，导致尾部出血时间的较长延长和血栓生长的严重缺陷。完全缺失肌球蛋白IIa去除了血小板形状的改变和凝块的回缩，但是血小板聚集和颗粒的释放大部分保持未受损害。

然而，尚未明了不依赖血液凝固和纤维蛋白凝块回缩的收缩性对调节初级止血栓子的有多重要。

发明内容

本发明提供了溶解受试者的血栓的方法，包括向受试者联合给予血小板收缩性抑制剂和一种或多种血栓溶解剂和可选地一种或多种抗凝剂。

本发明还提供一种抑制受试者的血栓收缩的方法，包括向受试者联合给予血小板收缩性抑制剂和一种或多种血栓溶解剂和可选地一种或多种抗凝剂。

本发明还提供一种增强血栓溶解剂效力的方法，包括在当血栓正在或已经从聚集的血小板形成时的时间向受试者给予血小板收缩性抑制剂以及血栓溶解剂。

本发明还提供血小板收缩性抑制剂与一种或多种血栓溶解剂和可选地一种或多种抗凝剂联合用于抑制受试者的血栓收缩的用途。

在本发明的一个具体实施方式中，在血栓已经形成的位点局部给予血栓收缩性抑制剂。

在本发明的另一个具体实施方式中，直接在血栓中给予血小板收缩性抑制剂。

在本发明的另一个具体实施方式中，以丸的形式给予血小板收缩性抑制剂。

在本发明的另一个具体实施方式中，以口服或静脉推注或丸加输注的形式给予血小板收缩性抑制剂而将抑制维持在稳定状态的水平。

在本发明的一个具体实施方式中，根据本发明，在首次鉴定血栓栓塞疾病后12小时内将血小板收缩性抑制剂给予受试者。

在本发明的另一个具体实施方式中，根据本发明，在首次鉴定血栓栓塞疾病后3小时内将血小板收缩性抑制剂给予受试者。

在本发明的另一个具体实施方式中，根据本发明，在中风的3小时内将血小板收缩性抑制剂给予受试者。

在本发明的另一个具体实施方式中，在中风后立即根据本发明的方法将血小板收缩性抑制剂给予受试者。

在本发明的另一个具体实施方式中，根据本发明，在心脏病发作的3小时内将血小板收缩性抑制剂给予受试者。