[发明专利]复合制剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含氯吡格雷和阿司匹林的复合制剂以及其制备方法。

背景技术

由血小板聚集形成的血管内血栓或栓塞导致心血管疾病。术语“心血管疾病(CVD)”是指由心脏和血管的功能失调性病症引起的一类疾病。随着不断衰老，心肌变得衰弱，且外源物质如胆固醇和钙质在冠状动脉内聚集导致动脉血管变窄，因此使得血液循环难以顺畅。所造成的疾病，包括高脂血症、脑中风、心肌梗塞、动脉硬化、心绞痛等被称作心血管疾病。此外，会发生严重疾病，并且在迅速增加的植入支架的手术患者中，由于手术后在支架上形成血栓，因而存在再手术的重要问题。

氯吡格雷，通常称作(+)-(S)-α-(邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，特异地抑制由已知在血栓形成中起重要作用的二磷酸腺苷(ADP)介导的血小板聚集。氯吡格雷口服给药并在肝中代谢变为活性代谢物。所述活性代谢物通过选择性地和不可逆地修饰血小板中存在的ADP受体来防止ADP与ADP受体结合。此外，所述活性代谢物抑制由ADP介导的纤维蛋白原和GPIIb/IIIa复合物间的结合，并适当地控制由ADP诱导的血小板聚集的扩增。因此，通过这些机制，氯吡格雷提供抗血小板和抗血栓效力。一旦氯吡格雷不可逆地修饰血小板中的ADP受体，其抗血小板聚集的抑制活性持续约7天，这对应于血小板的寿命。

氯吡格雷的这些效力是氯吡格雷活性代谢物的作用结果。也就是说，负责肝中氯吡格雷代谢的酶是氯吡格雷功效的重要因素。起初预测氯吡格雷仅由细胞色素P4501A代谢，但发现氯吡格雷通过细胞色素P4503A4的作用被转化为活性代谢物(Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation：a new drug-drug interaction.Circulation 2003；107：32-37)。通过最近期的研究，进一步揭示了细胞色素P4502C19酶参与到氯吡格雷向其活性代谢物的转化中。特别地，此研究可信度高，其通过说明在单独给药氯吡格雷后细胞色素P4502C19对它的治疗作用的影响，而不像其它之前的关注测定氯吡格雷对由细胞色素P450酶代谢的药物的影响的研究(Cytochrome P4502C 19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects.Jean-Sebastein et al.，The American Society of Hematology，Blood，1October 2006.Vol 108，Number 7.)。