[发明专利]胰岛素释放作为组织的葡萄糖水平的函数的胰岛素制剂

说明书

技术领域

本发明总体上涉及用于治疗糖尿病的制剂，所述制剂含有胰岛素和葡萄糖氧化剂和/或酶。

背景技术

葡萄糖是身体所有细胞利用以产生能量和维持生命的单糖。不论何时，人们在他们的血液内需要最低水平的葡萄糖以维持生命。身体产生血糖的主要方式是通过消化食物来进行。当人不能从食物消化中取得该葡萄糖时，葡萄糖由组织内的贮藏物产生并由肝脏释放。身体的葡萄糖水平由胰岛素来控制。胰岛素是由胰腺自然分泌的肽类激素。胰岛素帮助葡萄糖进入身体细胞，以提供重要的能源。

当健康个体开始用餐时，胰腺分泌自然峰值的胰岛素，其被称为第一时相胰岛素分泌。除了提供足够的胰岛素以处理从食物消化进入血液的葡萄糖之外，第一时相胰岛素分泌在进行食物消化时对肝脏发出停止制备葡萄糖的信号。因为肝脏不产生葡萄糖并且有足够的胰岛素处理来自消化物的葡萄糖，所以健康个体的血糖水平保持相对恒定，并且他们的血糖水平不会变得过高。

糖尿病是以异常高的血糖水平和胰岛素水平不够为特征的疾病。糖尿病主要有两种类型，即1型和2型。在1型糖尿病中，身体不产生胰岛素。在2型糖尿病的早期阶段中，虽然胰腺产生胰岛素，但是要么身体不在适当的时候产生胰岛素、要么身体细胞忽视胰岛素，这种症状称作胰岛素抵抗。

高血糖症是过量的葡萄糖在个体血浆中循环的病症。该病症通常在患者的血糖水平为10mmol/L(180mg/dl)或更高时产生，但是症状和效果可能直到到达更大的血糖浓度(例如15至20mmol/L(270至360mg/dl)或更高)才开始变得显著。高血糖症导致葡萄糖不正常地附着到血液中某些蛋白上，干扰蛋白发挥维持小血管完整性的正常功能。随着每餐后都发生高血糖，最终导致细小血管破裂和渗漏。高血糖的长期不良影响包括失明、肾功能衰竭、神经损伤和失去感觉以及末梢血液循环不良，还可能需要四肢截肢。

因为1型糖尿病患者不产生胰岛素，所以对1型糖尿病的主要治疗是每天多次注射胰岛素疗法，这称为“强化胰岛素治疗”。2型糖尿病的治疗通常始于饮食控制和锻炼。虽然在短期内有帮助，但是对于绝大多数2型糖尿病患者而言，仅通过饮食和锻炼的治疗不是有效的长期治疗方案。当饮食和锻炼不再是维持安全血糖水平的有效手段时，就要开始各种非胰岛素口服药物治疗。这些口服药物通过增加由胰腺产生的胰岛素量、增加胰岛素敏感细胞的敏感度、减少肝脏的葡萄糖产出或者这些机制的某些组合来起效。这些治疗在有效控制疾病的能力方面有限，并且通常有显著的副作用，如体重增加和高血压。由于非胰岛素治疗的局限性，因此随着时间的推移，许多2型糖尿病患者的病情恶化，并且最终需要胰岛素治疗以支持他们的代谢。自身仍旧产生一些胰岛素的2型糖尿病患者通常表征为“非完全胰岛素依赖性”患者。

胰岛素治疗方法已被用于治疗糖尿病80多年。糖尿病的胰岛素强化治疗法涉及提供基础胰岛素(理想的是，该基础胰岛素在24小时的期限内能够以均匀的水平存在于血液中)，以及大剂量胰岛素或进餐时胰岛素(餐时胰岛素)从而降低由每次进食的消化伴随物引起的碳水化合物负荷的增加。该治疗通常包括每日施用几次胰岛素注射。这些注射包括每日1次或2次施用长效基础注射剂、以及在进餐时施用速效胰岛素注射剂(即膳食胰岛素)。虽然该治疗方案被认为有效，但是其具有局限性。首先，由于不便且有针痛，因此患者通常不喜欢给自己注射胰岛素。结果，患者往往不充分遵守规定治疗方案，并且经常用药不当。

在许多地方，通过每日施用两剂NPH胰岛素(间隔12小时)来提供基础胰岛素。中性鱼精蛋白哈格多恩(“NPH”)胰岛素是结晶锌胰岛素联合带正电荷多肽鱼精蛋白在pH 7下的混悬液。NPH胰岛素的优点在于其可以与比NPH胰岛素更快释放的胰岛素混合，这称赞了NPH胰岛素相对于单独施用诸如人重组胰岛素之类的胰岛素的相对更长的持续作用。

每日食用三餐并且使用NPH胰岛素作为基础胰岛素的患者每日需要注射五次胰岛素：三餐中的每一餐时均要注射一次，另外还要注射两次NPH胰岛素，一次在早晨，另一次在就寝时。为了减少患者必须承受的注射次数，早晨给药NPH胰岛素时，与短效胰岛素(重组人胰岛素)或速效胰岛素的类似物(如，赖脯胰岛素)联合使用。常用的联合使用方式为70％的NPH和30％的速效胰岛素类似物的混和物。结果，患者可以将注射次数从每日五次减少到每日四次。例如参见Garber，Drugs 66(1)：31-49(2006)。