[发明专利]4-二甲氨基丁酸衍生物

说明书

本发明涉及新型的4-二甲氨基丁酸衍生物，用于制备这些化合物的方法，含有这种化合物的药物制剂以及这些化合物用于制备药物的用途。

更具体地，本发明涉及式I化合物

其中

A¹是NH或键，

A²选自由键，O，O(CH₂)₂O，S，SO₂，CF₂和NR²组成的组，其中R²是氢或低级烷基，

m选自2，3，4，5，6，7，8，9，10和11，

n选自0，1，2，3，4和5，

R¹是选自苯基和萘基的芳基，所述芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个基团取代的，所述基团选自由低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基和苯基组成的组，或者

选自由吡啶基，噻吩基和噻唑基组成的组的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个基团取代的，所述基团选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基和苯基，

及其药用盐。

游离脂肪酸(FFA)的升高的血浆水平造成急性和长期的外周和肝胰岛素抗性。升高的血浆FFA水平和增加FFA氧化与2型糖尿病有关。过夜禁食后的高血糖是糖尿病的主要特点和重要的诊断标准，并且过量的糖异生主要为糖尿病患者中的吸收后(postabsorptive)高血糖负责。高水平的游离脂肪酸(FFA)造成肝线粒体β-氧化的升高，其导致升高的乙酰基CoA浓度。这为糖异生提供升高的能量(ATP)和还原力(NADH)。升高的乙酰基CoA水平还通过丙酮酸羧化酶的别构活化刺激糖异生。从而，过量肝β-氧化(其对于驱动有效糖异生是至关紧要的)的减少将导致糖尿病患者中禁食高血糖的降低。长链FFA的线粒体氧化要求两种膜-结合的肉碱-依赖性棕榈酰转移酶(CPT)的介入。CPT1，外部线粒体膜酶，催化长链酰基肉碱的形成。肝(L-CPT1)和肌肉(M-CPT1)CPT1同工型由两个不同的基因编码，并且被丙二酰-CoA抑制。L-CPT1的N-端结构域赋予其对于丙二酰CoA的较低灵敏性。CPT2，内部线粒体膜酶，将长链酰基肉碱再转化成长链酰基CoA酯。然后将长链酰基-CoAβ-氧化成乙酰基-CoA，其激活丙酮酸羧化酶和糖异生。根据上述作用机理，通过抑制CPT而抑制长链FFA的转运的药物活性物质降低肝β-氧化，从而抑制糖异生并因此抵制高血糖。

本发明涉及抑制肉碱棕榈酰转移酶(CPT)活性，特别是/优选CPT2活性的新化合物。本发明的化合物可用作药物活性剂，该药物活性剂可用于预防和/或治疗由CPT抑制剂，特别是/优选CPT2抑制剂调节的疾病，特别是与高血糖和/或葡萄糖耐量病症有关的疾病。这样的疾病包括例如糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病(也称作II型糖尿病)，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。

本发明的新化合物胜过本领域已知的化合物，因为它们特别地或优先地抑制CPT2活性。因此预期它们与本领域已知的化合物相比具有提高的治疗潜力。

除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明的各术语的含义和范围。

在本说明书中，术语“低级”用来指由1至7个、优选1至4个碳原子组成的基团。

术语“卤素”指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。

单独或与其它基团组合的术语“烷基”是指1至20个碳原子、优选1至16个碳原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语″C_1-10-烷基″是指1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1，1，3，3-四甲基-丁基等。如下所述的低级烷基也是优选的烷基。

单独或与其它基团组合的术语“低级烷基”或“C₁-C₇-烷基”，是指1至7个碳原子、优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等这样的基团。

术语“低级卤代烷基”或“卤代-C₁-C₇-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子，优选氟或氯，最优选氟代替。在优选的低级卤代烷基中有三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基。