[发明专利]药物溶液、制备方法和治疗应用

说明书

本发明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的稳定的液体制剂、其制备方法及其治疗应用。

具有公开号WO 01/62726的国际专利申请公开了2-氧代-1-吡咯烷衍生物及其制备方法。特别公开了化合物(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺，其已知的国际非标准名称为布立西坦。

布立西坦

具有公开号WO 2005/121082的国际专利申请描述了2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法且特别公开了(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]丁酰胺的制备方法，其已知的国际非标准名称为塞曲西坦。

塞曲西坦

2-氧代-1-吡咯烷衍生物由此特别用于制药工业。

布立西坦有效治疗癫痫。布立西坦也有效治疗具有顽固性部分发作性癫痫、有或没有继发性全身发作的患者。在III期治疗验证性研究中，在成年患者(16-65岁)辅助治疗中以5-100mg/天的剂量测试了布立西坦的效力和安全性。布立西坦还具有治疗进行性肌阵挛性癫痫和症状性肌阵挛的适应症。

塞曲西坦有效治疗癫痫。

到目前为止，已经将布立西坦和塞曲西坦配制成固体组合物(薄膜包衣片、颗粒)。

然而，口服溶液对儿童给药并且还对有些成年患者特别理想。注射溶液可以有利地用于癫痫症危险期的情况。

此外，给予口服剂型是许多药物的优选给药途径，因为它提供了便利、低成本的给药。然而，一些患者例如儿童或老年人在被要求吞因固体制剂例如片剂或胶囊时可能存在问题。因此，研发液体口服制剂是理想的，因为它提供改善的患者依从性。

然而，稳定性贮存试验已经显示2-氧代-1-吡咯烷衍生物的水溶液部分不稳定。在这些试验过程中，因碱或酸水解在溶液中形成降解产物，实际上，发生表异构化和/或酰胺水解，还发生氧化，并且检测到羟基酰胺和羟酸杂质。

目前令人意外地发现这些降解产物在4.5-6.5的pH值下不会形成。实际上，降解动力学在药物溶液具有4.5-6.5的pH值时在正常条件下(室温)是最缓慢的。

本发明涉及药物化合物的稳定溶液，该溶液具有4.5-6.5的pH值，并且药物化合物是式(I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物。

其中

R¹是C_1-10烷基或C_2-6烯基；

R²是C_1-10烷基或C_2-6烯基；

X是-CONR⁴R⁵、-COOH、-COOR³或-CN；

R³是C_1-10烷基；

R⁴是氢或C_1-10烷基；

R⁵是氢或C_1-10烷基，

优选地，本发明的溶液具有5.0-6.0的pH值。使用约5.5的pH值得到最佳结果。

我们所谓的″稳定″意旨在正常贮存条件下(室温)稳定性最佳。

本文所用的术语″烷基″是表示具有直链(无支链)、支链或环状部分的饱和一价烃基或其组合。优选的烷基包含1-10个碳。更优选的烷基包含1-4个碳。任选地，烷基可以被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、酸、酰胺或氨基。优选的烷基是甲基、乙基、正-丙基、三氟甲基和三氟乙基。

本文所用的术语″烯基″表示具有至少一个双键的未取代或取代的支链、无支链或环状烃基或其组合。优选的烯基包含2-6个碳。更优选的烯基包含2-4个碳。″烯基″部分可以任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、羧酸、酰胺或氨基。

本文所用的术语″卤素″表示氟、氯、溴或碘原子。

本文所用的术语″羟基″表示使-OH的基团。

本文所用的术语″烷氧基″表示式-OR^a的基团，其中R^a是如上述所定义的C_1-4烷基。

本文所用的术语″酰基″表示式R^bCO-的基团，其中R^b是如上述所定义的C_1-4烷基。