[发明专利]用于治疗认知、神经变性或神经元疾病或病症的海洋和合成来源的苯基-异戊二烯基衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一类式(I)的苯基-异戊二烯基衍生物，以及它们用于治疗认知、神经变性或神经元疾病或病症(例如阿尔茨海默病或帕金森病)的用途。本发明还涉及包含所述苯基-异戊二烯基衍生物的药物组合物。另外，本发明涉及所述化合物在制备用于治疗和/或预防认知、神经变性或神经元疾病或病症的药物中的用途。

背景技术

糖原合酶激酶3(GSK-3)是一种使多种靶蛋白(诸如酶或转录因子)磷酸化的由α和β同工型组成的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。GSK-3β在细胞过程，诸如蛋白质合成的引发、细胞增殖、细胞凋亡或胚胎发育的各种信号传导通道中起到重要的调节作用(Discovery anddevelopment of GSK3 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes，Wagman等人，Curr.Pharm.Des.2004；10(10)：1105-37)。这些调节途径中的许多调节途径的异常与人类疾病有关，所述人类疾病诸如帕金森病(GSK-3beta inhibition/beta-catenin stabilization in ventral midbrainprecursors increases differentiation into dopamine neurons，Castelo-Branco等人，J Cell Sci.2004Nov 15；117(Pt 24)：5731-7)、阿尔茨海默病、II型糖尿病、双相性精神障碍、由表达GSK3同系物的单细胞寄生虫引起的疾病(Pharmacological inhibitors of glycogen synthasekinases 3，Maijer L等人，Trends Pharmacol.Sci.2004；25(9)：471-80))或由朊病毒诱导的神经变性(Prion peptide induces neuronal cell deaththrough a pathway involving glycogen synthase kinase 3，Perez M.等人，Biochem.J.2003；372(Pt 1)：129-36)。

GSK-3参与其中的一个重要的调节过程是Wnt途径。Wnts是一类富含半胱氨酸且发生糖基化的蛋白质，其在诸如细胞生长分化、迁移和命运的不同过程中起到活化剂的作用(The Wnts，Miller JR，GenomeBiol.2002；3(1)：REVIEWS3001)。这个途径的一种关键的蛋白质是β-连环蛋白，其移位到细胞核并在Wnt与不同基因的受体结合时激活不同基因。包括APC(腺瘤性结肠息肉)和轴蛋白以及其它蛋白质在内的多蛋白复合物促进GSK-3在β-连环蛋白的氨基末端结构域的几个位置磷酸化(phosphorilates)β-连环蛋白。这一事件引起泛素对被磷酸化的β-连环蛋白的结合及其随后在蛋白酶体中的降解。

阿尔茨海默病(AD)是一种以在神经炎斑的核中存在β-淀粉状蛋白淀积物以及在AD患者的脑中存在有异常神经纤维缠结为特征的神经变性病症。淀粉状β-蛋白(Aβ)由两个淀粉状β蛋白前体(AβPP)的内切蛋白水解裂解形成，所述淀粉状β蛋白前体是一种大的I型跨膜蛋白。被称为β-分泌酶的蛋白酶在Aβ结构域的氨基末端裂解AβPP，生成可溶性AβPP和膜锚定的羧基末端片段(CTF)。然后，被称为γ-分泌酶的第二种分泌酶在跨膜区内裁切CTF以形成Aβ，形成的Aβ被从细胞分泌出来。鉴定能够预防或减少这一事件的化合物已经变成研究AD治疗的一个重要目标。

还有其它疾病已经牵涉脑中β淀粉状蛋白淀积物的存在。一些实例是MCI(轻度认知损伤)、唐氏综合征、伴随Dutch-型淀粉样变性的遗传性脑血管出血(Hereditary Cerebral Hemmorhage with Amyloidosisof the Dutch-Type)、脑淀粉样血管病、其它变性痴呆(包括血管和变性来源的混合型痴呆、与帕金森病有关的痴呆、与进行性核上性麻痹有关的痴呆、与皮质基底变性有关的痴呆)、以及弥散型莱维小体型阿尔茨海默病(参见出版物US20040132782)。

BACE(β位点AβPP裂解酶)是一种具有β-分泌酶活性的天冬氨酰基蛋白酶。BACE是一种I型膜内在蛋白质，在其腔内结构域中具有典型的天冬氨酰基蛋白酶基序。BACE特异性地使AβPP在Met-Asp位置水解，酸性的pH是其最适条件。BACE在脑中高度表达，且与CTF的胞内位置和Aβ产生共位。BACE已经变成用于开发阿尔茨海默病的治疗用化合物的主要靶标。