[发明专利]三维的丝羟基磷灰石组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35USC.§119(e)要求于2008年2月7日提交的美国临时申请号61/026,896和于2008年8月1日提交的美国临时申请号61/085,569的优先权，将其内容整体引入本文作为参考。

政府支持

本发明是在由美国国家卫生研究院授予的资助金号ED002520和EB003210的政府支持下作出的。政府在本发明中拥有一定的权利。

技术领域

本发明涉及丝素蛋白(silk fibroin)和羟基磷灰石的混合物。本发明还涉及骨和牙齿的修复以及置换。

背景技术

组织修复和再生的主要目标是体外开发用于生产可植入结构的生物替代品，所述可植入结构在缺损区域内起到支撑的作用并加速体内的再生性生长。

近年来，生物可降解聚合物如聚(乙醇酸)、聚(L-乳酸)(PLLA)以及它们的共聚物聚(L-乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)已经在组织形成的研究中用作支架材料(Sofia等人，Journal of Biomedical Materials Research 2001，54，139-148)。这些聚合物的优点包括其生物相容性和可降解性。然而，由于在水解期间产生酸性降解产物，PLGA可诱发炎症(Sofia等人，Journal of Biomedical Materials Research 2001，54，139-148)。使用可造成水解速率和组织响应分布不一致的聚酯还存在加工难度。因此，需要具有更可控的特征(例如水解速率、结构和机械强度)且同时具有生物可再吸收性和生物相容性的聚合物材料。生物聚合物材料经常显示出不能被合成聚合物材料再现的性质的组合(Perez-Rigueiro等人，Science，1998，70：2439-2447；Hutmacher D.，Biomaterials 2000，21，2529-2543)。骨组织是一个实例；用于骨组织再生的支架需要高的机械强度和孔隙度，同时需要生物可降解性和生物相容性。

若干研究表明，骨髓干细胞(BMSC)能够沿着成骨细胞系分化，并形成三维的骨样组织(Holy等人，J.Biomed.Mater.Res.(2003)65A：447-453；Karp等人，J.Craniofacial Surgery 14(3)：317-323)。然而，其存在着重大的局限性。一些磷酸钙支架显示出有限的降解能力(Ohgushi等人，1992，在CRC Handbook of Bioactive Ceramics.中，T.Yamamuro，L.L.Hench以及J.Wilson，编者Boca Raton，FL：CRC Press.235-238)，或是降解作用过于迅速(Petite等人，2000，Nat.Biotechnol.18：959-963)。难于将机械性能进行匹配以支持合乎需要的功能也仍旧是一个问题(Harris等人，J.Biomed.Mater.Res.42：396-402)。

研究还表明，BMSC能够沿着成软骨细胞系分化，并在生物材料基板(例如聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚L-乳酸上形成三维的软骨样组织(Caterson等人，2001，J.Biomed.Mater.Res.57：94-403；Martin等人，2001，J.Biomed.Mater.Res.55：29-235)。然而，这些用于软骨形成的支架的应用显现出与其在骨工程学的应用中所观察到的相同局限性。

需要新的生物相容性聚合物，特别是适用于支架形成的聚合物，所述支架用于机械上坚固的应用，例如骨或软骨。

发明内容

对于牙科学和医学中新生物材料的寻找已经扩展至天然材料，例如蛋白聚合物。蚕丝(例如从家蚕(Bombyx mori)进行处理的蚕丝)是一种用于牙科学应用和医学应用的候选方案，其范围从修复材料到组织工程学支架。

本文记载了方法和组合物，所述组合物包含丝聚合物和羟基磷灰石的混合物。本文所述的方法可用于制备丝聚合物与羟基磷灰石的混合物，并还提供了可成形为所希望形状的混合物。本文所述的方法和组合物允许可植入结构的形成，所述可植入结构可被植入例如以促进骨愈合或牙齿结构或支撑。

在本文所述的一方面中，本发明者开发了一种包含丝聚合物和羟基磷灰石颗粒的混合物的制品，其中，丝在羟基磷灰石颗粒周围形成不可溶状态。在这一方面以及本文所述的全部其他方面中，在形成所述丝的不可溶状态之前，通过将丝聚合物和羟基磷灰石颗粒混合可形成一种制品。