[发明专利]由类二十烷酸介导的疾病和病症的治疗

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗由类二十烷酸介导的疾病和病症的组合物，尤其是涉及用于治疗白三烯和羟基类二十烷酸介导的疾病和病症的蜱源性补体抑制剂。

背景技术

类二十烷酸是通过3种主要酶促途径：环氧合酶(COX)、脂肪氧合酶(LO)和细胞色素P450单加氧酶(CYP450)而源自于20碳脂肪酸花生四烯酸酯(AA)的氧化的生物活性脂质介质家族。类二十烷酸包括来自于COX途径的前列腺素类(包括前列腺素(即PG)和血栓素(即TXB))、来自于LO途径的白三烯以及来自于LO和P450单加氧酶途径的羟基二十碳四烯酸(HETE)和环氧二十碳三烯酸(EET)(Curtis-Prior，2004；Peters-Golden&Henderson Jr.，2007)。类二十烷酸针对各种细胞类型和器官介导许多效应。这些效应包括调节毛细血管和小静脉的血管紧张度和渗透性(PG、TBX、LK)、肌肉的收缩或松弛(PG、TBX、半胱氨酰LK)、血小板功能的刺激或抑制(TBX、PG)、肾血流及矿物质代谢的调控(Imig，2000；Hao和Breyer，2007)、恶性细胞生长和/或扩散的控制(Schwartz等，2005；Aya，2006)、以及白细胞的活化，尤其是白细胞在自身免疫性及炎性病症中的活化(LK、HETE)(Samuelsson，1983；Kim&Luster，2007)。

LTB4和羟基类二十烷酸通过BLT1和BLT2G-蛋白偶联受体介导它们的效应(Yokomizo等，1997，2000)。人类BLT1是对LTB4具有特异性的高亲和力受体(Kd 0.39nM～1.5nM；Tager和Luster，2003)，在竞争结合研究中，只有20-羟基LTB4和12-表LTB4(12-epi LTB4)能够置换LTB4(Yokomizo等，2001)。人类BLT2对LTB4的亲和力(Kd 23nM)比BLT1低20倍，通过结合多种类二十烷酸(包括12-表LTB4、20-羟基LTB4、12(S)-和15(S)-HETE以及12(S)-和15(S)-HPETE)而激活(Yokomizo等，2001)。人类BLT2与人类和小鼠BLT1具有45.2％和44.6％的氨基酸同一性，而人类与小鼠BLT2具有92.7％的同一性(Yokomizo等，2000)。

人类LBT1主要在白细胞表面表达，不过最近其被描述为可存在于内皮细胞和血管平滑肌细胞中。人类BLT2在更多组织和细胞类型中表达。BLT1和BLT2的许多特异性拮抗剂已经有所描述，它们可抑制人类中性粒细胞的激活、外渗和凋亡(Kim和Luster，2007)并且在小鼠炎性关节炎模型(Kim等，2006)和肾缺血再灌注(Noiri等，2000)中减轻由中性粒细胞浸润引起的症状。越来越多的研究表明，BLT1和BLT2均能够通过LTB4和羟基类二十烷酸介导病理效应(Lundeen等，2006)，不过LBT1确实在一些病变(如小鼠中胶原诱导的关节炎(Shao等，2006)中具有主要的作用。BLT1-/-缺陷小鼠还突出了BLT1在炎性应答中指导中性粒细胞转移方面的重要性。具体地说，利用5LO缺陷小鼠株显示了中性粒细胞的BLT1自分泌激活为它们向关节炎性关节中的募集所需要(Chen等，2006)。

LTB₄是所描述的最强的趋化性和化学增活性类二十烷酸，并通过整联蛋白的上调而促进中性粒细胞与血管内皮的粘附(Hoover等，1984)。它还是中性粒细胞的完全促分泌素，诱导它们的聚集并增加微血管的渗透性。LTB₄募集并激活自然杀伤细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞。它增加超氧化物自由基的形成(Harrison等，1995)并调控基因表达，包括许多促炎细胞因子和可以加重并延长组织炎症的介体的生成(Ford-Hutchinson，1990；Showell等，1995)。LTB4越来越多地被证明为在诱导和控制适应性免疫应答中发挥作用。例如，调节树突细胞向引流淋巴结中的输送(trafficking)(Klaas等，2006；Del Prete等，2007)、Th2细胞因子IL-13由肺T细胞的生成(Miyahara等，2006)、抗原特异性效应子CD8+T细胞的募集(Taube等，2006)和人类B淋巴细胞的活化与增殖(Yamaoka等，1989)。