[发明专利]可用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的6-取代-硫代-2-氨基-喹啉衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及6-取代-硫代-2-氨基-喹啉衍生物、含有该衍生物的药物组合物及其在治疗阿尔茨海默病(AD)、轻度认知障碍、衰老和/或痴呆中的用途。本发明的化合物为β-分泌酶(也称为β位淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2)的抑制剂。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是与老龄化相关的神经退行性疾病。AD患者患有认知障碍和记忆丧失以及诸如焦躁不安之类的行为问题。90％以上的AD患者为散发性的，而不到10％的病例为家族性或遗传性的。在美国，65岁的人群中约1/10患有AD，而到了85岁，每两个人中就有一个患有AD。AD患者从初次诊断开始的平均预期寿命为7-10年，并需要由费用高昂的协助生活机构或家庭成员提供全面的护理。随着老年人口的不断增多，AD也在医学界受到了越来越多的关注。目前可用的AD疗法仅针对疾病的症状，并包括用来改善认知能力的乙酰胆碱酯酶抑制剂以及用来控制与该病相关的行为问题的抗焦虑药和安定药。

AD患者大脑内的标志性病理特征为tau蛋白过度磷酸化产生的神经原纤维缠结和β-淀粉样_1-42(Aβ_1-42)肽聚集形成的淀粉样斑。Aβ_1-42形成低聚物，然后形成原纤，并最终形成淀粉样斑。低聚物和原纤被认为尤其具有神经毒性，并会导致与AD相关的大多数神经损伤。防止Aβ_1-42形成的药剂有可能成为治疗AD的疾病调修药物。Aβ_1-42由具有770个氨基酸的淀粉样前体蛋白(APP)生成。Aβ_1-42的N端被β-分泌酶(BACE)裂解，然后γ-分泌酶又将C端裂解。除了Aβ_1-42外，γ-分泌酶还释放Aβ_1-40(主要裂解产物)以及Aβ_1-38和Aβ_1-43。因此，希望BACE抑制剂能够防止Aβ_1-42以及Aβ_1-40、Aβ_1-38和Aβ_1-43的形成，并成为治疗AD的潜在治疗剂。

发明内容

本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐

其中

R¹选自C_1-4烷基、C_3-8环烷基、5-6元杂芳基、-(C_1-4烷基)-(5-6元杂芳基)、5-6元杂环烷基和-(C_1-4烷基)-5-6元杂环烷基；

R²选自氢和卤素；

L¹选自-CH₂-NR^A-、-CH₂CH₂-NR^A、-CH₂-O-和-CH₂-S-；其中R^A选自氢、C_1-4烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)O-C_1-4烷基和-SO₂-C_1-4烷基；

R³选自C_1-4烷基、羧基取代的C_1-4烷基、C_4-8环烷基、-(C_1-4烷基)-C_4-8环烷基、部分不饱和的碳环基、-(C_1-4烷基)-(部分不饱和的碳环基)、芳基、-(C_1-4烷基)-芳基、杂芳基、-(C_1-4烷基)-杂芳基、杂环烷基和-(C_1-4烷基)-杂环烷基；其中C_4-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基(不论单独的还是作为取代基的一部分)任选用一个或多个独立地选自下列组的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C_1-4烷基、氟化的C_1-4烷基、-C_1-4烷氧基-、氟化的-C_1-4烷氧基、-C_1-4烷基-OH、-C_1-4烷基-CO₂H和苯基；

作为另外一种选择，R^A和R³与它们键合的氮原子一起形成选自5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基的环。