[发明专利]制备芳族羧酸的酰胺的连续方法

说明书

芳族羧酸的酰胺作为化工原料具有各种用途。例如，各种酰胺用作生产药物和农用化学品的中间体。尤其是芳族羧酸的叔酰胺，特别是烷基苯基羧酸的叔酰胺，是在药物以及工业上具有非常重要意义的化合物。例如，烷基苯甲酸与仲烷基胺的酰胺用作驱虫剂(驱避剂)。

在芳族羧酸的酰胺的工业制备中，通常使羧酸的反应性衍生物如酸酐、酰氯或酯与胺反应，或者在使用偶联剂例如N，N′-二环己基碳二亚胺的情况下采用原位活化来操作，或者采用非常特殊且因此昂贵的催化剂来操作。这一方面导致高生产成本，另一方面导致不期望的附带产物，例如必须要分离出并清除或后处理的盐或酸。例如，在以工业规模制备大量羧酰胺的Schotten-Baumann合成中，形成了等摩尔量的氯化钠。然而，保留在产物中的辅助产物和副产物的残留物有时可以引起非常不期望的效果。例如，卤素离子以及酸导致腐蚀。偶联剂以及由它们所形成的副产物有时是有毒的，致敏的或致癌的。

根据常规间歇方法，值得追求的芳族羧酸与胺的直接热缩合需要在常常超过300℃的温度下非常长的反应时间，并且没有达到令人满意的结果，因为不同的副反应降低了产率且需要复杂的后处理步骤。这些副反应包括例如在长期加热过程中羧酸的脱羧以及氨基的氧化，尤其在使用仲胺时仲氨基的热诱导降解。在此，在常常超过300℃的温度下多达数天的特别长的反应时间是烷基苯基羧酸与仲胺的反应所需要的。在这些反应中形成的副产物的量和种类常常需要复杂的后处理步骤。

在该制备方法中的成问题的还有由酸、胺、酰胺和反应水组成的反应混合物的腐蚀性，其在所需的高反应温度下严重地侵蚀或溶解金属反应容器。由此引入到产物中的金属含量是非常不期望的，因为它们不仅损害了在颜色方面的产品性能，而且催化了分解反应，并因此进一步减低了产率。

更近的合成酰胺的方法是通过微波辅助将羧酸和胺转化为酰胺的合成法。

Vázquez-Tato，Synlett 1993，506公开了微波作为热源用于由羧酸和芳基脂族胺经由铵盐制备酰胺的用途。芳族羧酸与伯胺的反应的产率被认为是适中的，而芳族羧酸与仲胺的反应的产率则被认为是低的。合成以mmol规模进行。

Gelens等，Tetrahedron Letters 2005，46(21)，3751-3754公开了借助微波辐射来合成的大量酰胺。在此，羧酸与吸电子取代基如芳基(苯甲酸)的反应需要250-300℃的很高的反应温度，并且尽管如此也仅达到了适中的转化率。尤其成问题的反应是苯甲酸与二烷基胺的反应。例如，苯甲酸与二(正丙基)胺在250℃下的反应仅仅获得了10％的仲酰胺；其可以通过提高反应温度提高至50％。与二苄基胺的相应反应在250℃下达到了仅仅25％的N，N-二苄基酰胺的产率；温度进一步升高至300℃主要导致所使用的苯甲酸发生脱羧，而没有获得叔酰胺。这类转化率对于工业方法来说太低了。在此，所述脱羧在商业以及生态方面是特别不利的，因为在该过程中所形成的芳族烃不能再循环到方法中，而不得不被清除。该合成在10ml容器内进行。

但是，迄今为止，仍没有实现将这种微波辅助反应的规模从实验室按比例放大至工业规模，因此，仍然没有开发出适于以对于工业规模应用有价值的时空产率每年生产数吨、例如数十吨、数百吨或者数千吨的设备。对此的原因一方面在于通常限于数毫米至数厘米的微波穿透到反应物料中的深度，这尤其使得以间歇法进行的反应只能局限于小容器；或者在搅拌的反应器中造成非常长的反应时间。由于随后出现的放电过程和等离子体的形成，使场强度的提高受到严格的限制，而这种提高对用微波辐射大量物质而言是值得期望的，特别是在迄今为止优选用于将化学反应按比例放大的多模设备中。此外，微波场的非均匀性在按比例放大时，在通常所使用的多模微波设备中带来问题，所述非均匀性会导致反应物料局部过热，是由或多或少辐射入微波炉中的微波在微波炉的壁上和反应物料上不受控制的反射造成的。此外，在反应过程中经常改变的反应混合物的微波吸收系数，会在可靠且可重现的反应进程方面带来困难。