[发明专利]作为AKT蛋白激酶抑制剂的羟基化嘧啶基环戊烷

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(如AKT及相关激酶)的新型抑制剂、含有所述抑制剂的药物组合物以及制备这种抑制剂的方法。所述抑制剂可用于治疗例如哺乳动物的过度增生性疾病，例如癌症和炎症。

背景技术的说明

蛋白质激酶(PK)是通过从ATP上传送末端(γ)磷酸来催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基发生磷酸化作用的酶。通过信号转导途径，这些酶调节细胞生长、分化和增殖，即事实上细胞生命的所有方面无论如何都取决于PK活性(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)The Protein KinaseFacts Book.I and II蛋白激酶档案：I和II)，Academic Press，San Diego，CA)。此外，在多种疾病中都涉及异常的PK活性，从相对不危及生命的疾病比如银屑病到极端恶性的疾病比如恶性胶质瘤(脑癌)。蛋白激酶是治疗性调节的一类重要靶(Cohen，P.(2002)Nature Rev.Drug Discovery 1：309)。

值得注意的是，非典型蛋白磷酸化和/或表达常常被报道是癌症中细胞异常增殖、转移和细胞存活的成因之一。其中包括Akt、VEGF、ILK、ROCK、p70S6K、Bcl、PKA、PKC、Raf、Src、PDK1、ErbB2、MEK、IKK、Cdk、EGFR、BAD、CHK1、CHK2和GSK3在内的各种激酶的异常调节和/或表达也已与癌症特异性地相关联。

蛋白质激酶包括两种类型：蛋白质酪氨酸激酶(PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)。蛋白激酶B/Akt酶是一组丝氨酸/苏氨酸激酶，在多种人类肿瘤中过表达。表征最为充分的PI3K脂质产物靶之一是信号转导途径中PI3K下游的57KD的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt(Hemmings，B.A.(1997)Science275：628；Hay N.(2005)Cancer Cell 8：179-183)。Akt是急性转化性反转录病毒AKT8的原癌基因v-akt的人类同源物。由于其与蛋白激酶A和C有高度序列同源性，Akt也被称为蛋白激酶B(PKB)以及A和C相关物(Related to Aand C，RAC)。已知存在Akt的三种同种型，即Akt1、Akt2和Akt3，它们有80％的总体同源性(Staal，S.P.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.84：5034；Nakatani，K.(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.257：906；Li等人(2002)Current Topics in Med.Chem.2：939-971；WO 2005/113762)。Akt同种型有共同的结构域组织，由在N末端的普列克底物蛋白同源性结构域、激酶催化结构域、和在C末端的短调节区组成。另外，Akt2和Akt3二者都表现出有剪接变体。Akt被PtdInd(3，4，5)P₃募集到细胞膜时，同种型Akt1(PKBα)、Akt2(PKBβ)和Akt3(PKBγ)被PDK1分别于T308、T309和T305以及分别于S473、S474和S472磷酸化(活化)。这种磷酸化由一种尚未知晓的激酶(推定名为PDK2)进行，虽然已表明PDK1(Balendran，A.，(1999)Curr.Biol.9：393)、自磷酸化(Toker，A.(2000)J.Biol.Chem.275：8271)和整联蛋白相关激酶(ILK)(Delcommenne，M.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：11211)牵涉在该过程中。Akt活化要求在C末端疏水基序中残基Ser 473上磷酸化(Brodbeck等人(1999)J.Biol.Chem.274：9133-9136；Coffer等人(1991)Eur.J.Biochem.201：475-481；Alessi等人(1997)Curr.Biol.7：261-269)。虽然Akt的一磷酸化活化了该激酶，但其最大激酶活性则需要二磷酸化。