[发明专利]L-肉碱植酸盐和烷酰基L-肉碱植酸盐及其制备

说明书

相关申请参考

本申请要求2008年6月16日呈递的题目为“L-肉碱和烷酰基L-肉碱植酸盐及其制备”的美国临时申请号US61/061,956的优先权。该临时专利申请的完整内容因此汇集于本申请的参考文献中。

技术领域

本发明涉及L-肉碱和烷酰基L-肉碱的新型盐簇化合物，即L-肉碱植酸盐和烷酰基L-肉碱植酸盐，以及它们的制备。

技术背景

L-肉碱及其烷酰基衍生物具有著名的治疗和营养用途。L-肉碱及其烷酰基衍生物内盐由如下分子结构式表示：

L-肉碱或烷酰基L-肉碱

其中R代表是氢原子或烷酰基。

L-肉碱是长链脂肪酸转化成酰基肉碱，并转运到线粒体基质进行β-氧化产生细胞能量所必要的辅助因子。线粒体的脂肪酸氧化是心肌和骨骼肌的主要能量源泉，因此足见L-肉碱对这些组织正常功能的重要性。L-肉碱及其烷酰基衍生物也具有重要的抗氧化剂活性，这由它们对于抗细胞膜磷脂的脂过氧化和抗心肌细胞和内皮细胞的氧化压迫的保护效果所证实。厌食，慢性疲劳，冠脉血管疾病，白喉，底血糖症，男性不育，肌肉疾病，Rett综合症，阿尔茨海默(Alzheimer’s)疾病，情绪提升和认知能力提高，以及运动能力等疾病及状况都会受益于L-肉碱及其烷酰基衍生物。见例如：Gregory S.Kelly，“L-Carnitine：Therapeutic Applications of aConditionally-Essential Amino Acid”，Alternative Medicine Review，3(5)：345-360(1998)。

尽管L-肉碱及其烷酰基衍生物有各种治疗及营养功效，为提高和改进它们的物理的，化学的及生物学的特性，仍然有大量的研究一直在进行着。

主要的研究集中在解决L-肉碱及其烷酰基衍生物内盐的物理和化学缺陷，是因为它们的吸湿特性导致对原料和成品的处理和储存的复杂问题，以及约为有些的不稳定性导致有微量不愉快的鱼腥臭三甲胺的释放。

在这些先前的研究中，基于L-肉碱及其烷酰基衍生物的所谓内盐同它们的盐形态有同样治疗和营养活性的认知，L-肉碱及其烷酰基衍生物具有“药理上可接受的”无毒或无副作用的酸作为阴离子的多种盐被制备过。在筛选比其内盐具有更高特性的L-肉碱及其烷酰基衍生物的盐形态时，选择合适的酸是主要的努力。虽然试验过包括盐酸，硫酸，磷酸在内的各种矿酸，但包括富马酸，酒石酸，乳酸，柠檬酸，苹果酸，草酸，乳清酸，和黏酸在内的大量有机酸都试验过。L-肉碱及其烷酰基衍生物同前述的酸结合成的盐形态或多或少地解决了其内盐的缺点。但是，这些盐是集中于纯技术性地解决L-肉碱及其烷酰基衍生物内盐的物理或化学缺陷。

过去的研究制备过L-肉碱及其烷酰基衍生物的盐，该类盐的阴离子部分本身赋予有趣的药理学和/或营养学上特性，如果可能的话，以协同作用的方式提高L-肉碱及其烷酰基衍生物的治疗和/或营养学特性。

Pietro Pola等的美国专利申请公开，公开号US2006/0241181A1，题目是“Alpha-Ketoglutarates of Active Ingredients and CompositionsContaining Same”(公开日2006年10月26日)，揭示了L-肉碱及其烷酰基衍生物同alpha-酮戊二酸形成的新型盐形式。alpha-酮戊二酸是谷氨酰胺的前体。它也具有重要的代谢角色，并成功用于心脏外科，因为它在三羧酸循环中因而在心肌代谢中扮演重要角色。但是在该公开的专利申请中，所得到的L-肉碱alpha-酮戊二酸盐只是蜂蜜样的糊状物，并非固体。

氨基酸拥有多种治疗和营养功效。Atonietta Buononato的美国专利US6703042B1，题目是“Salts of L-Carnitine and Lower Alkanoyl L-Carnitine”(专利日2004年3月9日)，揭示了L-肉碱及其烷酰基衍生物同氨基酸，例如亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，半胱氨酸，精氨酸，甘氨酸等形成的盐，旨在提高其相应内盐的治疗和/或营养功效。但正如该专利揭示的，该类盐的阴离子部分(即氨基酸部分)的氨基不得不用盐酸，溴酸，和磷酸盐化。

新一代L-肉碱及其烷酰基衍生物的盐形态是不仅能解决内盐的物理和化学缺陷，而且能提高内盐的治疗和营养功效，研发的努力仍然应是集中在筛选高明的酸。

植酸，也叫肌醇六磷酸酯，myo-肌醇六磷酸酯，和IP6，是肌醇的6-磷酸酯。植酸由如下分子结构式表示：