[发明专利]双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供肌肉松驰等的药物——双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途。

背景技术

目前，公开的文献仅报道了双苄基异喹啉化合物碘化二甲基汉防己碱(C₄₀H₄₈O₆N₂I₂，分子量：906.63)，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道能够用于非去极化类肌肉松驰等的药物，即双苄基异喹啉化合物碘化二甲基汉防己碱结晶水合物[C₄₀H₄₈O₆N₂I₂·nH₂O，n＝1.0～4.0]及其制备方法和用途。

发明内容

本发明所涉及的是双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途，进一步说，是涉及肌肉松驰药物——碘化二甲基汉防己碱衍生物及其制备和用途，即碘化二甲基汉防己碱结晶水合物[C₄₀H₄₈O₆N₂I₂·nH₂O，n＝1.0～4.0，n可以是1.0、1.5、1.75、2、2.5、3.0、3.5、4或其之间的数字]及其制备方法和用途。

本发明获得的含有结晶水的碘化二甲基汉防己碱，令人惊奇的是，含结晶水的碘化二甲基汉防己碱引湿性远低于含有不结晶水的碘化二甲基汉防己碱，含有结晶水的碘化二甲基汉防己碱水合物比不含结晶水的更能稳定的存在，便于储存和运输，并在室温下具有良好的水溶性，易于制成水溶性的制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。

令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出碘化二甲基汉防己碱的结晶水合物，如其1水合物、1.75、2水合物、3、3.5水合物等。

本发明的碘化二甲基汉防己碱水合物，为白色或类白色结晶性粉末或片状结晶等，能稳定存储。将上述碘化二甲基汉防己碱水合物和碘化二甲基汉防己碱无水物样品分别密闭与西林瓶中，按中国药典要求进行引湿性试验：取碘化二甲基汉防己碱无水物和本发明的水合物约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25℃、相对湿度为75％，分别于试验0h和48h取样，计算引湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的碘化二甲基汉防己碱的结晶水合物能更好地稳定存储，在RH75％、40℃条件下，将碘化二甲基汉防己碱的结晶水合物和碘化二甲基汉防己碱的无水物样品分别密闭与西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验，色谱条件：色谱柱：C₁₈(300mm×4.6mm，5μm)，流动相：乙腈-0.02mol/L磷酸二氢铵溶液(65∶35)，检测波长280nm，流速1ml/min，测定有关物质增加的幅度。

说明本发明的碘化二甲基汉防己碱水合物具有更好的存储稳定性。结果见表1～3。

表1.引湿试验结果

表2.加速稳定性试验结果

双苄基异喹啉衍生物——碘化二甲基汉防己碱结晶水合物的制备包括如下方法：

方法A：将汉防己碱于反应容器中，加入C1-C6的低分子醇，其中包括甲醇、乙醇、异丙醇，C3-C6的低级酮，其中包括丙酮、丁酮，C2-C8的低级酯，其中包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯，C1-C6的低取代卤代烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，C2-C6的低级醚，其中包括乙醚、甲乙醚，异丙醚，C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃，包括戊烷、正己烷、石油醚、环己烷，C6-C10的芳香烃，包括苯，甲苯中的一种或几种，搅拌使溶解，加碘甲烷，控制温度30-80℃之间，搅拌反应0.2-5小时，减压抽溶剂，剩余物用水、乙腈、C1-C6的低分子醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇，C3-C6的低级酮，其中包括丙酮、丁酮，C2-C8的低级酯，其中包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯，C1-C6的低取代卤代烃，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，C2-C6的低级醚，包括乙醚、甲乙醚、异丙醚，C5-C10的直链或支链烷烃或环烷烃，包括戊烷、正己烷、石油醚、环己烷，芳香烃，其中包括苯，甲苯中的一种或几种，进行结晶，过滤，干燥，得碘化二甲基汉防己碱结晶水合物；其重结晶过程可按上述方法进行一次到数次。