[发明专利]苯甲酸衍生物的氯甲基化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯甲酸衍生物的氯甲基化反应方法，即，通过苯甲酸衍生物的氯甲基化反应制备3-氯甲基苯甲酸衍生物的方法。 

背景技术

3-氯甲基苯甲酸衍生物都是十分有用的医药中间体，可以用来合成许多产品。目前3-氯甲基苯甲酸衍生物系列产品的合成方法几乎都是从间二甲苯出发，经过单氧化生成3-甲基苯甲酸，再经过单氯代，生成3-氯甲基苯甲酸，然后再制备这些衍生物。然而上述单氧化和单氯代的选择性都不好，最终导致3-氯甲基苯甲酸衍生物生产过程比较复杂，成本较高。 

美国专利US4562280公开了同时含有一个烷基(活化基团)和一个吸电子基团(去活化基团)芳香烃的氯甲基化反应的方法。该专利中又提及有报道称芳香酸或其酯可以在浓硫酸中与氯甲基甲醚发生氯甲基化反应，但没有参考文献，芳香酸或其酯的环上是否有活化基团也不得而知。 

我们尝试过采用US4562280的方法来进行苯甲酸衍生物的氯甲基化反应，结果以失败而告终。 

也有文献说芳香酸或其酯可以在氯磺酸中与多聚甲醛发生氯甲基化反应，但是收率都很低，而且无实例。况且氯甲基甲醚为强致癌物，大规模应用人员健康风险大。另外氯磺酸反应活性高，很容易发生磺化和氯磺化等副反应。 

到目前为止没有发现苯甲腈的氯甲基化反应的报道。 

从理论上讲，苯甲酸衍生物的氯甲基化反应是3-氯甲基苯甲酸衍生物的最简明的制备方法。然而苯甲酸衍生物属于含有去活化基团的芳烃，通常条件下很难发生氯甲基化反应，或者即便发生，收率也很差，因此十分必要开发更加简明高效的氯甲基化方法。 

苯环(芳环)上氯甲基化反应是常见反应，苯环(芳环)上取代基的推/拉电子作用的强弱对反应能否进行、选择性、收率、转化率等有决定性影响。不同的苯环(芳环)结构可能需要不同的反应条件，即最优的反应条件不同，这正是需要人们 研究的地方。 

本篇专利要求的苯甲酸衍生物由于苯环上存在酯基(烷氧羰基)、酰胺基(胺基羰基)、酮羰基、氰基，这些都有强烈的拉电子作用，常规的blanc氯甲基化反应条件下根本不反应。在基础有机化学书上或将这些衍生物归纳在不能进行氯甲基化的物质范畴，或者回避不谈。 

不活泼苯环(芳环)上氯甲基化反应常常无法或者很难进行，正因为如此，不活泼苯环(芳环)上氯甲基化反应的方法学、工艺技术研究得并不深入。我们由于需要3-氯甲基苯甲酸甲酯等中间体，但是按照一般方法反应步骤长、成本高，因此才详细研究了不活泼苯环(芳环)上氯甲基化反应。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种反应更加温和、收率较高、具有较高转化率的苯甲酸衍生物的氯甲基化方法。 

本发明所述的苯甲酸衍生物包括PhCOOR(苯甲酸的酯类)、PhCONR¹R²(苯甲酸的酰胺类)、PhCN(苯甲腈)和PhCOPh(二苯甲酮)。 

试验发现PhCOOR中R为仲烷基和叔烷基时，本发明的氯甲基化方法不适用，究其原因可能是发生了去烷基化反应。另外本发明的氯甲基化方法对于苯甲酰胺(PhCONR1R2中R1和R2都是H)也不适用。 

试验表明，溶剂对本发明的进行影响较大，使用某些溶剂时，反应甚至不能进行。本发明的氯甲基化反应是在相对惰性的有机溶剂中进行的。适用的溶剂包括氯代烃、石油醚、二硫化碳，较好的溶剂是二氯甲烷和氯仿，最合适的溶剂为氯仿。 

本发明的氯甲基化反应的物料配比，以摩尔计为：苯甲酸衍生物∶多聚甲醛∶三氯化铝1∶0.5-1∶1.5-2。虽然增加多聚甲醛和三氯化铝配比可以提高转化率，但是副反应增加的幅度更大，而且副产物不易分离，因此，物料比对于控制适当的转化率而言十分重要。 

本发明的氯甲基化反应的适宜温度范围在20-65℃，反应时间5-15小时。 

本发明的氯甲基化反应的投料顺序对反应影响不大。 

具体实施方式

式(I)所示苯甲酸衍生物与多聚甲醛和三氯化铝在溶剂中进行氯甲基反应，生成式(II)所示的间位氯甲基化的苯甲酸衍生物，反应方程式如下： 

式(I)                                     式(II) 

在式(I)和式(II)中，A＝CN、COOR、CONR¹R²或PhCO。