[发明专利]托拉塞米的纯化及制备大晶型方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品加工方法领域，具体地说涉及托拉塞米的纯化方法

背景技术

托拉塞米作为商标有市售，化学名称是1-异丙基-3-[(-间甲苯胺基-3-吡啶基)磺酰基]脲，美国FDA认可该化合物属名为托拉塞米(torsemide)。托拉塞米作为新的安全有效的强效利尿药，不仅能治疗充血性心衰引起的水肿，具有保钾作用，还对轻、中度高血压有较好疗效。该药已于1993年首次在法国上市，后在意大利、比利时、英国、日本等国上市。由于临床疗效好，安全性高，1993年8月获得FDA批准在美国上市。利尿药由于其疗效确切，是临床上广泛用于高血压和心力衰竭的一线治疗药物。

美国专利NO.RE.30633公开了托拉塞米的合成。已知托拉塞米可以以至少两种不同的晶体形式存在，美国专利再颁专利号NO.RE.34672，公开了两种晶型的托拉塞米称为变型I，和变型II。美国专利5914336描述了一种称为变形III的托拉塞米晶体。PCT申请WO 00/20395描述了一种也称为变形III的托拉塞米晶型。特瓦制药工业公司在专利00814045.6公开了多晶型托拉塞米，包括V型、无定型托拉塞米，II型溶济加合物等。普利瓦药物工业公司也申请专利00819656.7公开了托拉塞米的新颖多晶型物V。特瓦制药工业公司申请中国专利01806834.0，公开了新的托拉塞米中间体的合成方法及托拉塞米的合成方法。20041078738.6又公开了一种新的托拉塞米的合成方法。在这些文献中都没有涉及托拉塞米纯化方法。

现有纯化托拉塞米生产方法缺点是产率或纯度不能令人满意，产率通常在50-60％，纯度在98.5％以下。尤其是降低相关物质3-氨磺酰-4-(3’-甲基苯基)氨基吡啶的含量，目前还没有较好的方法。

发明内容

本发明的目的就是针对现有纯化托拉塞米生产方法上述之不足而提供的一种制备具有约99％或更高纯度的托拉塞米的方法。

托拉塞米的纯化方法，将托拉塞米粗品溶解在10-30％冰醋酸的水溶液中，使温度升高到85-100℃，搅拌溶清，脱色过滤，滤液缓慢降温到5-30℃结晶，过滤分离出晶体，50-70℃烘干，得到纯化的托拉塞米晶体。

10-30％冰醋酸的水溶液用量是托拉塞米粗品重量的25-40倍。

本发明的优点是：加工方法简单，通过溶解结晶纯化，可得到的纯度高于99％的平均粒径在50-350um之间的晶体。

具体实施方式

实施例1：

取托拉塞米粗品20克，溶于120ml冰醋酸和480ml水混合的溶液中。升温到98℃左右溶清。加活性碳搅拌脱色20分钟，过滤，缓慢降温，静止结晶，过滤分离，得含量大于99％，平均粒径约200um的大晶体。相关物质3-氨磺酰-4-(3’-甲基苯基)氨基吡啶的含量低于0.3％，产品质量符合药用标准。

实施例2：

取托拉塞米粗品20克，溶于120ml冰醋酸和480ml水混合的溶液中。升温到98℃左右溶清。加活性碳搅拌脱色20分钟，过滤，缓慢搅拌，转速50-80转/分，缓慢降温，结晶，过滤，得含量大于99％，平均粒径约100um的大晶体。相关物质3-氨磺酰-4-(3’-甲基苯基)氨基吡啶的含量低于0.3％，产品质量符合药用标准。