[发明专利](1′S)-高苯丙氨酸羧酸酯-苯并氮杂卓-双手性化合物的高效制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及下列双手性化合物：

(1′S)-高苯丙氨酸羧酸酯-苯并氮杂卓-双手性化合物(I)和(II)的高效制备方法。

其中R表示C₁～C₄的烷基

背景技术

3S-[(1′S)-高苯丙氨酸羧酸酯]-苯并氮杂卓类化合物(I)是可以用来制备血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂类药物的重要原料，例如可以直接用于制造盐酸贝那普利(Benazepril.HCl)。

现有文献如专利CN1266136C中报道，仅能分离出S，S型高苯丙氨酸羧酸酯-苯并氮杂卓类化合物(I)，通过高效液相色谱(HPLC)的测定：其中化合物(I)

非对映异构体(S，S/R，S)的比例为＞99.0∶1.0，

而其中对映体(S，S/R，R)的比例为＞99.5∶0.5。

本发明指出一种比上述文献(专利)在操作条件上更温和、更有效的方法，不但可以分别得到S，S型和R，S型高苯丙氨酸羧酸酯-苯并氮杂卓类化合物(I)和(II)，而且通过高效液相色谱(HPLC)测定，化合物(I)和(II)的化学纯度均可大于99.5％。

此外，本发明制备出的化合物(I)，通过高效液相色谱(HPLC)的测定：其中

非对映异构体(S，S/R，S)的比例为＞99.5∶0.5，

而其中对映体(S，S/R，R)的比例为＞99.9∶0.1，几乎无外消旋化合物R，R型生成。

发明内容

本发明的目的是证明一种高效制备(1′S)-高苯丙氨酸羧酸酯-苯并氮杂卓类化合物(I)和(II)的方法。

制造盐酸贝那普利(Benazepril.HCl)的关键中间体-化合物(X)〔(X)为化合物(I)和(II)的混合物〕，可以用文献Tetrahedron：Asymmetry 14(2003)2239-2246和Molecules2006，11，641-648制得，或者可以参考专利US4575503、US4410520、US4473575、US2002183515、US2003055245提供的类似方法制得。

制备化合物(I)：首先，化合物(X)利用结晶诱导的方式可以先得到一部分S，S型羧酸酯化合物(I)，结晶母液(III)浓缩后用氢氧化钠水溶液水解，经结晶可得到R，S型羧酸钠盐化合物(IV)，然后化合物(IV)在pH＝5～6的缓冲体系中进行高(绝对)选择性(无外消旋化)的差向异构化[highly selective(no racemization)epimerization]反应，得到S，S型羧酸(盐)化合物(V)，且几乎无外消旋化合物R，R型生成，化合物(V)再进行酯化反应经结晶后，可以得到所需的S，S型羧酸酯化合物(I)。

制备化合物(II)：若将前述得到的化合物(IV)直接进行酯化反应经结晶，可以得到另一种双手性化合物，即R，S型羧酸酯化合物(II)。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明：

图1示意了制备化合物(Ⅰ)：化合物(Ⅹ)利用结晶方式先得到一部分S，S型羧酸酯化合物(Ⅰ)，结晶母液(Ⅲ)通过羧酸钠盐化合物的结晶诱导来拆分两个非对映异构体得到R，S羧酸钠盐化合物(Ⅳ)，在缓冲体系中化合物(Ⅳ)通过温和有效的差向异构化大幅提高了所需的S，S型羧酸(盐)化合物(Ⅴ)的含量，并且几乎无外消旋化(无R，R型对映异构体产物的生成)，然后化合物(Ⅴ)进行酯化反应经结晶后可再得到化合物(Ⅰ)。

图2示意了制备化合物(Ⅱ)：化合物(Ⅳ)进行酯化反应经结晶后可得化合物(Ⅱ)。

具体实施方式

通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。

实施例1

化合物(X)利用结晶诱导的方式先得到一部分S，S型羧酸酯化合物(I)后，将结晶母液浓缩后得到的(3S，1′S)/(3R，1′S)混合物(III)25.0g溶于25mL的乙醇中，在氮气保护的条件下，依次加入水50mL、30％的氢氧化钠水溶液6.9g到反应混合物中，开搅拌，油浴加热至65±3℃，保持1小时至完全溶解，经高效液相色谱(HPLC)检测分析反应合格后，加入甲苯萃取两次(12.5mL×2)，甲苯层废弃；将第二次分层后的水层用冰水浴降温结晶，过滤，滤饼用水冲洗后可得16.1g的白色湿重产品，烘干后得11.3g的(3R，1′S)型羧酸钠盐化合物(IV)，通过高效液相色谱(HPLC)的测定：其中化合物(IV)