[发明专利]生物可降解聚合物囊泡及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物载体及其制备方法，具体涉及含有不对称膜的生物可 降解性聚合物囊泡的药物释放系统。

背景技术

多嵌段ABC型的聚合物，A和C是亲水性嵌段，B是疏水性嵌段，这样 的聚合物能够形成囊泡具有不对称的膜结构，即在囊泡膜的内部和外部表面的 化学性质是不同的(F.T.Liu，J.Am.Chem.Soc.2003，125，15059；A. Wittemann，Langmuir 2007，23，2224；S.Yu，J.Am.Chem.Soc.2009，131， 10557)。例如，Meier等人研究了带有不同阴离子亲水嵌段的聚合物 PEO₄₅-PDMS₁₇-PMOXA₃₄₁自组装形成的囊泡中，较短亲水嵌段的PEO和较 长亲水嵌段的PMOXA分别分布在囊泡的内表面和外表面(R.Stoenescu， Chem.Commun.2002，3016)。

上述技术方案中，所述囊泡不可生物降解，并且Meier等人并未公布所得 囊泡的相关应用。

近年来，生物技术高速发展，多种疗效很好的治疗性蛋白质及多肽类药物 应运而生，并应用在治疗包括癌症在内的不同疾病上(R.Kerbel，Nat Rev Cancer 2002，2，727，Y.Yamada，Int.J.pharm.2005，303)。但是，蛋白质药 物一般稳定性差、细胞渗透性低，极大地限制了蛋白质和多肽药物的应用(V. P.Torchilin，Drug Discov.Today 2003，8，259)。蛋白质释放技术成为其临床应 用的关键一步。在过去的一些年中，为了提高蛋白质的生物利用度，人们开发 利用聚合物纳米粒子，脂质体和水凝胶体系作为载体来包裹蛋白质类药物，但 存在蛋白质包封率较低和蛋白质易变性的问题(C.Kirby，Nature Biotechnology 1984，2，979)。具有大的亲水性内腔和疏水膜结构的聚合物囊泡 能同时装载蛋白质和疏水小分子抗癌药物，将在癌症的联合疗法中有极大的应 用潜力，有望克服耐药性，使各药物在体内达到协同效应。

发明内容

本发明目的是提供一种生物可降解聚合物囊泡及其制备和应用。

为达到上述目的，本发明具体技术方案是，一种三嵌段聚合物，所述三嵌 段聚合物可自组装形成生物可降解聚合物囊泡，所述三嵌段聚合物为A-B-C 型嵌段聚合物，其中，嵌段A为聚乙二醇(PEG)嵌段，分子量为3000～10000 Da；嵌段B为疏水的生物可降解聚合物，分子量为10000～30000Da；嵌段C 为聚电解质，嵌段C的分子量是嵌段A的10-85％。

上述技术方案中，嵌段B的聚合单体选自：己内酯、三亚甲基碳酸酯或 对二氧环己酮中的一种，相应地，嵌段B选自：聚己内酯(PCL)嵌段、聚三 亚甲基碳酸酯(PTMC)嵌段或聚对二氧环己酮(PDO)嵌段中的一种；嵌段 C为聚电解质，嵌段C的聚合单体选自：甲基丙烯酸二甲氨乙酯、甲基丙烯 酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸二异丙氨乙酯、丙烯酸、或甲基丙烯酸中的一种， 相应地，嵌段C选自：聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯(PDMA)嵌段、聚甲基丙烯 酸二乙氨基乙酯(PDEA)嵌段、聚甲基丙烯酸二异丙氨乙酯(PDPA)嵌段、 聚丙烯酸(PAA)嵌段或聚甲基丙烯酸(PMA)嵌段中的一种；其中，聚甲基 丙烯酸二甲氨乙酯(PDMA)嵌段、聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEA)嵌 段、聚甲基丙烯酸二异丙氨乙酯(PDPA)嵌段的pKa为7.2-7.4，在酸性环境 中带正电荷，聚丙烯酸(PAA)嵌段、聚甲基丙烯酸(PMA)嵌段在生理环境 中带负电荷。

上述技术方案中，嵌段A为长度较长的亲水性嵌段，嵌段B为疏水的生 物可降解嵌段，嵌段C为长度较短的亲水性嵌段，可自组装形成生物可降解 聚合物囊泡。