[发明专利]苯甲酰胍-曲美他嗪的偶联物、其制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类曲美他嗪偶联的苯甲酰胍衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是作为抗心肌缺血再灌注损伤药物的用途。

背景技术

Na⁺/H⁺交换器(Na⁺/H⁺ exchanger，NHE)是一种在许多哺乳动物的各类细胞中均有表达的蛋白质，目前已经有9个NHE亚型被确证，分别是NHE1～9，它们分布于人体各器官。在哺乳动物的心肌细胞上以NHE1为主，其在心肌缺血再灌注过程中起着重要作用。NHE1抑制剂通过抑制Na⁺/H⁺交换，避免过多Na⁺进入细胞内，进而使Na⁺/Ca²⁺交换减少，防止Ca²⁺过度增加引起细胞挛缩，坏死。NHE-1抑制剂还通过抑制Na⁺/H⁺交换，减少细胞内的Na⁺浓度，使渗透压下降，防止水分进入细胞内，因此能防止或减轻缺血后微血管内皮细胞肿胀，防止细胞坏死。

曲美他嗪(Trimetazidine)是一种代谢类药物，它可通过选择性抑制长链3-酮酰CoA硫解酶，减少脂肪酸氧化，激活葡萄糖氧化，从而更有效地利用有限的氧产生ATP，改善心肌缺血。

苯甲酰胍衍生物与曲美他嗪的作用机制不同，但它们对大鼠心肌缺血再灌注损伤均具有保护作用。

发明内容

本发明公开了一类苯甲酰胍-曲美他嗪的偶联物，经血小板肿胀试验(Platelet SwellingAssay，PSA)显示，本发明化合物对NHE1有较强的抑制作用，明显强于阳性药卡立泊来德。

本发明的化合物通式I如下：

其中n＝2～5；

R代表：氢、氯、溴、二溴、硝基、C₁～C₆烷基磺酰胺基、对甲苯磺酰胺基、噻吩-1-甲酰胺基、噻吩-2-甲酰胺基、2-甲基噻吩-1-甲酰胺基、C₁～C₆烷基酰胺基或R¹取代的苯甲酰胺基。其中R¹代表：氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羟基、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基或亚甲二氧基，这些R¹基团是单个取代、任意两个同时取代或任意三个同时取代。

R基团处于酰胍基的邻位或间位。

n优选代表2。

R优选代表：对甲苯磺酰胺基、噻吩-1-甲酰胺基、噻吩-2-甲酰胺基、2-甲基噻吩-1-甲酰胺基、2-硝基苯甲酰胺基、3-硝基苯甲酰胺基、4-硝基苯甲酰胺基、4-三氟甲基苯甲酰胺基、2-乙基苯甲酰胺基、2，4-二氯苯甲酰胺基、2-甲基-3-硝基苯甲酰胺基、2，4-二氯-5-甲氧基苯甲酰胺基或2-甲氧基-3，4，5-三氟苯甲酰胺基。

R基团优选处于酰胍基的间位。

根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、阿魏酸或烟酸。

本发明部分化合物的化学结构是，这些化合物最后括号中是该化合物的代号，这些代号与药理试验及实施例中的代号相同，表示同一个化合物：

3-硝基-4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-苯甲酰胍(I-1)

4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胍(I-2)

3-溴-4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胍(I-3)

3，5-二溴-4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胍(I-4)

4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(4-氯苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-5)

4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-苯甲酰胺基苯甲酰胍(I-6)

4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I-7)