[发明专利]治疗或预防糖皮质激素介导的性腺功能减退性功能障碍和/或不育的药物及其应用

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体而言，本发明涉及13个化合物LG02-LG13在制备抗性腺功能减退性功能障碍和/或不育的药物中的应用。另外，本发明还涉及包含化合物LG02-LG13中的一个或多个化合物的药物组合物以及药剂盒等。

背景技术

现在，世界上有大约5亿的性功能显著减退患者。中国性学会性医学专业委员会开展的中国男性性现状的调查结果表明，超过40岁的男子中已经有9.7％的人出现性功能显著减退。目前高效率、快节奏的工作方式以及严峻的竞争给许多人带来心理和身体上的巨大压力。据最新北京共青团作了一项大规模的抽样调查显示大约60％的人处于应激状态；这些都会影响其正常的性功能。应激压力诱导糖皮质激素水平增加(Monder C 1994 Endocrinology134：1193-1198)。应激压力能诱导血清睾酮水平下降，导致睾丸功能退化，使性功能下降和生殖能力减弱(Hardy MP et al 2005.Cell Tissue Res.322：147-53)。睾酮分泌减少不仅造成性功能障碍而且造成广泛的相关系统的障碍如心理障碍、肌肉萎缩、肥胖和高血压。在人类，严重的心理压力，亲戚或配偶的死亡等均会造成精子数量的降低(Fenster L 1997，Journal of Andrology，18：194)。应激压力在临床上已经被认为是造成不育的因素之一，减少应激压力成为孕育孩子的准备措施之(Hjollund NH 2004 Epidemiology 15：21)。在生理上，应激反应通过机体对应激物的代偿性调节维持内环境的平衡。过度的糖皮质激素活性是应激的标志。男性库兴氏综合征病人糖皮质激素增加，而血浆睾酮浓度降低。

在男性，促黄体生成素是睾丸间质细胞产生睾酮的主要驱动因子，而肾上腺皮质细胞产生的糖皮质激素是抑制因子。糖皮质激素也抑制黄体生成激素分泌。糖皮质激素是通过与糖皮质激素受体结合发挥作用的。睾丸间质细胞具有糖皮质激素受体，提示肾上腺分泌的糖皮质激素可以直接影响这些细胞。应激提高了糖皮质激素水平，同时抑制了睾酮的合成。

11β羟基甾体脱氢酶(11β-HSD)是催化糖皮质激素转化的关键酶类，糖皮质激素的水平和活性。11β-HSD包括两种酶：11β-HSD1和11β-HSD2。它们的作用相反，11β-HSD1的主要作用是促进非活性糖皮质激素向活性糖皮质激素的转化，而11β-HSD2则仅促进活性糖皮质激素向非活性糖皮质激素的转化。其中，11β-HSD1是氧化还原酶，又含有还原酶和氧化酶两种酶形式，其中还原酶占主要地位，促进非活性糖皮质激素向活性糖皮质激素的转化，而氧化酶的作用方向相反，占次要地位。表观上，11β-HSD1主要表现为还原酶活性。11β-HSD1存在垂体细胞和睾丸间质细胞调节糖皮质激素水平(Ge RS et al 1997.Endocrinology138：2435-42)。

国外已有多家大型药物公司开始了11β-HSD1抑制剂的研究，如BVT7702、138768和NCB13793等，其中，Incyte公司的11β-HSD1选择性抑制剂NCB13793正在进行II期临床研究治疗II型糖尿病。

然而遗憾的是，目前所报道的11β-HSD1抑制剂均同时(混合)抑制11β-HSD1氧化酶和还原酶两种形式，表观上体现出对11β-HSD1还原酶的抑制，从而起到降低活性糖皮质激素的作用。11β-HSD1氧化酶有着与11β-HSD2相同的作用，可以降低糖皮质激素浓度。虽然在已报道的11β-HSD1抑制剂对11β-HSD1的混合抑制中，抑制氧化酶所产生的影响小于抑制还原酶所产生的影响，但势必会抵消抑制剂的部分药效。而且，抑制11β-HSD1还原酶只能预防和阻止氢化可的松的生成，阻止血糖浓度生高，但是却无法降低已经升高的糖皮质激素浓度。局部组织中已经升高的糖皮质激素水平仍将抑制睾酮合成。国际上尚无11β-HSD1抑制剂用于治疗性腺功能低下。

为此，本发明人研究发现对11β-HSD1双重调节(即，抑制11β-HSD1还原酶而激活11β-HSD1氧化酶)将比目前的选择性抑制剂在治疗过程显得更为重要。这种具有11β-HSD1完全选择性的化合物，将形成最理想的通过“11β-HSD1→糖皮质激素→睾酮”通道发挥抗性腺功能低下的药物。