[发明专利]一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺

说明书

技术领域：

本发明属于有机药物合成技术领域，尤其涉及5-羟甲基噻唑的工艺合成技术。

技术背景：

5-羟甲基噻唑，分子式：C₄H₅NOS，分子量：115

5-羟甲基噻唑

利托那韦是美国Abbott公司开发的一种HIV蛋白酶抑制剂，单独使用或与洛匹那韦组成复方制剂用于治疗艾滋病，是目前艾滋病治疗过程中被广泛采用的二线药物。5-羟甲基噻唑是利托那韦合成过程中所必须的三个中间体之一。

利托那韦

美国Abbot公司在专利WO9414436如下：

和US5541206如下：

中公开了合成5-羟甲基噻唑的噻唑羧酸乙酯还原工艺。但这两种工艺路线都不适合工业化生产5-羟甲基噻唑。

美国专利US6710182公开了一种2-氨基-5-羟甲基噻唑脱氨制备5-羟甲基噻唑的工艺如下：

丙烯醛用过氧化物合成环氧丙醛，然后和硫脲合成2-氨基-5-羟甲基噻唑，最后脱氨合成5-羟甲基噻唑。

美国Abbott公司在专利US5773625和US5959188如下：

中公开了一种由2-氯-5-氯甲基噻唑为合成5-羟甲基噻唑的简便方法。2-氯-5-氯甲基噻唑经水解合成2-氯-5-羟甲基噻唑，经催化氢化脱氯合成5-羟甲基噻唑。Abbott公司在专利US5712400如下：

中同样以2-氯-5-氯甲基噻唑为起始原料，在季胺类相转移催化剂催化下与甲酸钠合成2-氯-5-噻唑甲酸甲酯，再经水解合成2-氯-5-氯甲基噻唑，最后催化脱氯合成5-羟甲基噻唑。上述两专利，在还原步骤涉及使用高压反应釜，对批产量大小的产生限制作用，且反应过程易产生催化剂中毒现象。

在专利US5712400的基础上，湖南有色凯铂生物有限公司对以2-氯-5-氯甲基噻唑为起始原料合成5-羟甲基噻唑的工艺进行了改进，并申请专利CN10126100如下：

在该专利中，2-氯-5-氯甲基噻唑与三水合醋酸钠发生亲核取代反应，然后用锌粉在乙醇中还原噻唑甲基乙酸酯，再在氢氧化钠水溶液中水解得到5-羟甲基噻唑，其工艺比较复杂。

发明内容：

为了克服上述技术方案中存在的缺陷，本发明公开一种一锅煮法制备5-羟甲基噻唑新工艺。具体工艺是：所述的的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺是将2-氯-5-氯甲基噻唑的水解产物直接在金属/酸的作用下脱氯得到5-羟甲基噻唑。该工艺的关键步骤是2-氯-5-羟甲基噻唑经金属/酸还原合成为5-羟甲基噻唑。专利US5773625和US5959188采用的方法都是加氢加压在Pd/C催化下由2-氯-5-羟甲基噻唑合成5-羟甲基噻唑，此反应要把2-氯-5-羟甲基噻唑从前一步水解反应中分离纯化并达到较高纯度才可进行催化反应，而且反应过程易出现催化剂中毒。中国专利CN10126100中所述的工艺也需要将中间体产物分离出来方可进行下一步反应。

一锅煮法制备5-羟甲基噻唑，其工艺路线是：

所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺方法是：水解2-氯-5-氯甲基噻唑得到的2-氯-5-羟甲基噻唑，经金属/酸还原得到目的产物，再经萃取，干燥，过滤，蒸馏得到5-羟甲基噻唑。

所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺，其特征是，5-羟甲基噻唑合成过程的水解反应和还原反应先后在同一反应器中完成，最终得到5-羟甲基噻唑，避免中间产物2-氯-5羟甲基噻唑的分离过程。

所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑，其特征是，还原反应过程采用的金属粉可选用：铁粉、锌粉或铝粉；采用的酸可选用：盐酸、硫酸或乙酸，还原反应溶剂可选用水、甲醇或乙醇。

所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺方法是：若还原过程采用的金属和酸分别为锌粉和浓盐酸，则各原料的重量配比如下：

2-氯-5-氯甲基噻唑         100

锌粉                      40-60

浓盐酸                    20-40

水                        1000

乙酸乙酯            900-1200

无水硫酸钠          40-60